中成药超说明书使用循证评价技术操作规

作者：史楠楠，申长春，曾宪涛，何立群，胡元会，姜良铎，李博，马融，戎萍，商洪才，史录文，王雪峰，王燕平，林丽开，王永炎

来源：《医院》杂志，年第4卷第4期

关键词：中成药；超说明书；循证；规范

Keywords：Chinesepatentmedicine;Off-label;Evidence-based;Specification

医学作为一门以科学技术为手段的学科，在探索与尝试中不断前进，其发展必然促进药物在临床使用中不断有新的发现和经验积累。“超说明书用药”具有一定的临床合理性与必要性，是发现新的药物用途的重要途径之一。但前提是应本着对患者负责的态度，规范超说明书用药行为，使其逐步走向科学化、规范化的轨道[1-2]。

中成药存在比西药更多超说明书使用的情况。中药不同于化学合成的西药，不但每种药物的成分不够明确，而且又需要多种药物相互作用协同起效，作用机理更为复杂，因此不良反应、禁忌等的观察与分析，难度颇大；再加上临床试验受试者有限（通常不超过例），导致中成药说明书中存在的问题更多[3]，超说明书使用时应更为谨慎。因此急需一个有针对性的指导方案。

近年来，由于循证医学的迅猛发展，临床医学研究和实践发生了巨大转变，由原有的经验医学模式向循证医学模式发展—被喻为21世纪临床医学的一场深刻革命[4]。应用循证医学构建中医临床研究评价体系，其思路是在中医药基本理论的指导下，从中医药的临床优势和特点出发，应用包括临床流行病学、循证医学及信息技术在内的方法和技术，建立充分反映中医药临床疗效优势的临床研究评价方法、综合指标体系和标准[5]。鉴于此，中成药超说明书使用的循证评价尤为重要。本文针对中成药说明书的循证评价方法，探索性提出一套技术方案，本方案共有6个步骤，采用循证证据、专家共识、数据挖掘、生物信息的方法，从不同角度收集中成药使用的相关证据并进行综合，旨在为中成药的合理使用提供坚实的证据支持。现将技术方案讨论于下，仅供参考。

1建立工作小组

在循证评价工作开始之前，应组建工作小组，以确保中成药超说明书使用循证评价工作顺利进行。

工作小组应涵盖以下几类人员：

（1）临床专家：考虑到中成药的使用人群，临床专家应包括中医专家和西医专家，这些人员应对有可能遇见的临床问题进行识别并加以处理；

（2）方法学专家：主要包括循证方法学、临床流行病学、文献学、统计学、经济学等相关研究领域专家，这些人员确保循证评价的方法学质量并提供相应的技术支持；

（3）研究人员：主要由具有专业背景的研究人员组成，负责编辑、联络协调、准备相关文件、数据处理、文献分析等。

（4）编辑传播人员：期刊编辑人员确保评价的相关产品清晰明了，以利于不同层次受众接受的方式进行撰写和呈列。

（5）政府决策人员：政府相关的行政决策机构人员的参与，从决策层面保证评价进行的科学、合理与需求性。

（6）企业人员：医药制造公司以及与公共卫生相关的商业人员参与，从企业层面进一步保证药品的安全性与需求性。

工作小组应设立组长、副组长、负责顶层设计，最终决策及组织协调。

为了确保评价工作的真实性，工作小组所有成员的个人信息及在本工作中分工应作为独立文件清楚记录（附件1）。

2获得临床文献并建立数据库

2.1纳入标准和除外标准

根据研究目的，制定详细的纳入标准和除外标准。建议按PICOS原则制定，如有需要可以根据文献检索情况进行修正。由于中医临床证据的特点，检索临床文献的研究类型不应仅局限于传统高级别证据的研究类型，如系统综述、随机对照试验，还应包括半随机对照试验、观察性试验、个案报道等。

2.2文献检索

获得全面的临床文献数据是进行综合评价的开始，文献获得的全面性直接影响最终评价结果的客观性、准确性，因此有必要全面搜集待评价的专题文献。

2.2.1文献检索范围

基于PICOS原则，制定检索策略，对中医优势病种相关高频中成药上市以来相关临床研究文献进行系统检索。中医临床研究文献的范围应覆盖中文、英文临床研究文献。文献数据库可选择权威性较高的综合性医学数据库及专业数据库，避免选择过多数据库造成文献重复。建议电子检索至少检索PubMed、Embase等国外数据库，中文电子数据库有中国生物医学文献数据库、万方、维普、中国学术文献网络出版总库等，根据需要增加手工检索。

2.2.2中医名家的临证经验

中医与西医不同，名家的临证经验也是宝贵的证据来源。相应收集相关的中医名家临床经验，亦有助于进行全面评价。

2.3文献筛选

根据事先制定的标准进行文献筛选。一般要求至少两名人员独立选择，鉴于某一领域的专家先入为主的观念会影响到他们的判断，两名评价者最好由一名专家和一名非专家组成[6]。

建议采用PRISMA（年版）[7]流程图清晰记录整个文献筛选到证据纳入过程，增强循证评价的真实性、可溯源性（附件2）。

2.4数据提取

“数据”是指与研究相关的任何内容，包括一般情况，如研究者、刊物、发表年限等，研究基本特征，如研究对象、干预措施（治疗与对照）、测量结局、随访时间、实施地点等，研究设计与实施方法，如随机对照盲法等。评价者需要事先制定策略如何获得这些数据。数据收集表格可分为电子版与纸版两种形式，两种各有利弊，评价者根据实际情况选用。最好由两名以上的评价者提取数据，可以减少评价者偏倚。建议采用“双人独立提取法”[6]。

2.5文献质量评价

对最终纳入的研究文献进行严格评价，筛选高质量的临床研究作为证据。对检索到的文献进行评价主要是侧重对临床研究的方法学质量的评价，根据不同的临床研究类型，采取不同的国际公认的评价工具进行文献质量评价，具体可参考相关文献[8-12]。

2.6证据分级

迄今为止，不同国家地区和国际组织已建立了多个证据分级标准。考虑到中医临床研究的特点，我们推荐使用传统医学证据分级体系[13]。这一证据体系已被成功的应用在《中医循证临床实践指南》的制定过程当中（附件3）。

*临床实践指南是现有证据的最佳综合形式，在进行检索时，应注意对已有临床实践指南评价的检索。并应使用国际公认的评价工具AGREEII[14]，内容评价将由工作小组根据循证评价的主题内容进行综合评价，确定是否能纳入。

3专家共识

采用德尔菲法获得临床专家对中医优势病种相关的高频中成药超说明书使用的共识意见。

3.1问卷设计

问卷主体内容应包括以下几个方面：①超适应症，包括疾病和证候；②超剂量；③超疗程；④超给药途径；⑤超适用人群。第一轮问卷设计为半开放式问卷，用来更好的收集专家观点。之后的各轮次问卷将在第一轮半开放式问卷的基础上进行改进。问卷可以以文献证据为基础，进行编制。

3.2专家选择

德尔菲法选择的专家人数应根据研究项目的规模和精度而定，人数太少则限制了学科的代表性，人数太多则难以组织，数据处理复杂且工作量大。对专家的选择应遵从以下3个原则：权威性、地域性、重视临床一线专家。尽量确保通过德尔菲法收集的专家经验能够为中成药超说明书用法内容提供临床实用、贴近地域医疗及法律环境的有效经验。

3.3问卷调查轮次

德尔菲法问卷调查的轮次由专家意见的共识度决定。一般专家共识度设定为70%-90%之间。轮次将不断进行，征得专家的意见之后，进行整理、归纳、统计，再反馈给专家，再次征求意见，再集中，再反馈，直至所有条目到达设定的共识度为止。

4数据挖掘（可选方法）

采用数据挖掘的方法找出在中医临床研究文献中出现的高频信息及协同出现的高频信息，我们认为这些信息在一定程度上反应了科研工作者对他们的重视程度，这些信息可以在某些重要内容缺乏必要文献证据时提供客观支持数据。

4.1文本数据收集

对常用中文数据库进行检索，纳入中成药治疗中医优势病种的所有临床研究文献，使用文本挖掘技术进行信息收集，主要包括三方面的内容：①高频中成药相关联的西医疾病；②高频中成药相关联的中医证候；③高频中成药的给药途径。

4.2文本数据处理

将收集来的文献以编码格式保存，然后对非结构化的文本数据进行信息提取，提取的信息主要是机标关键词，提取出来的数据首先存入ACCESS数据库，作为下一步数据处理的基础数据，然后导入MicrosoftSQLServer中进行下一步的挖掘分析。

4.3数据挖掘及分析

使用关键词组合算法从初始数据中提取共同出现的关键词对，并使用构造关键词对频数统计的算法进行降噪处理，并计算出每个关键词的频数，再将关键词对输出到专门的数据表中。

4.4数据的可视化

根据数据挖掘以及分析中得到的数据表抽出不同频数的关键词对，根据中成药间相关频次手工分类，用软件进行可视化处理。根据数据量的具体情况，使用数据切片算法[15]，挑选相应频次的数据进行使用。

5生物信息学预测药物联合使用效应（可选方法）

利用生物信息学的方法对中成药超说明书使用的情况下，与常用西药联用的协同作用进行预测，为超说明书使用中成药的用药安全提供参考。

6证据综合

综合文献证据、专家共识、数据挖掘以及生物信息学的结果，根据证据的强度，对中成药超说明书的临床使用进行推荐。我们结合国际通用的推荐强度标准参考中成药证据的特点制定了中成药超说明书使用的推荐强度（附件4）。

附件

1.循证评价工作小组成员信息

慢性胃炎循证评价工作小组

组长：XXX

成员：XXX

个人信息：

XXX(中医院)，男，研究生，主任医师，中医内科学专业，中华中医药学会会员，循证评价工作组组长，主要负责循证评价的总体设计。

2.文献证据筛选流程图

3.证据分级标准

证据分级标准参考《传统医学证据体的构成及证据分级的建议》，本指南结合临床实际作适当修订。

Ia:由随机对照试验、队列研究、病例对照研究、病例系列这四种研究中至少两种不同类型的研究构成的证据体，且不同研究结果的效应一致；实施较好的Meta分析或系统评价；

Ib:具有足够把握度的单个随机对照试验；

IIa:非随机对照研究或队列研究(有对照的前瞻性研究)；

IIb:病例对照研究；

IIIa:历史性对照的病例系列；

IIIb:自身前后对照的病例系列；

IV:长期在临床上广泛运用的病例报告和史料记载的疗法；专家共识意见；

V：未经系统研究验证的专家观点和临床经验，以及没有长期在临床上广泛运用的病例报告和史料记载的疗法。

4.推荐强度

强：证据可靠，推荐使用。I类证据支持；已发布的指南或专家共识意见中有记载；专家共识意见支持；数据挖掘结果支持；预测结果排除联合用药减效副作用或提示有增效作用。满足其中3项。

中：证据有一定可靠性，可以采用。II级或III级证据支持；或专家共识意见支持。

弱：证据可靠性较差，可供参考。IV级或V级证据支持。

参考文献

[1]黄亮,申向黎,陈力,等.正确认识并有效规范超说明书用药行为[J].医院药学杂志,,28(11):-.

[2]李玉堂,杨昌云,王佳坤,等.超说明书用药原因分析及对策[J].医药导报,,30(3):-.

[3]钟萌.中成药说明书与用药安全相关探讨[J].中国中医药信息杂志,,17(12):94-95.

[4]查仲玲,熊方武,傅鹰.循证医学:21世纪临床医学的革命[J].药物流行病学杂志,,10(3):-,

[5]王永炎,刘保延,谢雁鸣.应用循证医学方法构建中医临床评价体系[J].中国中医基础医学杂志,,8(3):17-23.

[6]张天嵩,董圣杰,周支瑞.高级Meta分析方法:基于Stata实现[M].上海:

[7]MoherD,LiberatiA,TetzlaffJ,etal.PreferredreportingitemsforsystematicreviewsandMeta-analyses:ThePRISMAstatement[J].AnnInternMed;;(4):-

[8]SheaBJ,GrimshawJM,WellsGA,etal.DevelopmentofAMSTAR:ameasurementtooltoassessthemethodologicalqualityofsystematicreviews[J].BMCMedResMethodol,,7(1):3-10.

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[10]vonElmE,AltmanDG,EggerM,etal.StrengtheningtheReportingofObservationalStudiesinEpidemiology(STROBE)statement:guidelinesforreportingobservationalstudies[J].IntJSurg,,12(12):-.

[11]GagnierJJ,KienleG,AltmanDG,etal.TheCAREguidelines:consensus-basedclinicalcasereportingguidelinedevelopment[J].GlobAdvHealthMed,,2(5):38-43..

[12]屈云,何俐,刘鸣.Cochrane系统评价的基本方法[J].中国临床康复,,6(4):-,..

[13]LiuJP.The

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