年轻恒牙牙髓坏死治疗效果的循证医学评价
文章发表于：JEndod.Jul;43(7):-.
译者：徐云龙，南京医科大学口腔医学院级硕士研究生（导师：于金华教授），现医院
摘要：
介绍：对于年轻恒牙牙髓坏死治疗两种假设：MTA根尖屏障和牙根再生
方法：分别以“dentalpulp”，“regenerativeendodontictherapy”，“revascularization”和“revitalization”为关键词检索Scopus，Pubmed和WebofScience数据库中定量评估根尖发育的文献综述，检查搜索到的文献选择评估MTA根尖屏障术和牙髓再生治疗的临床队列研究。结果围绕人群，暴露因素及预后结果进行讨论。
结果：从中搜出篇研究，有6篇队列研究进行定量评估根尖发育情况，其中的四篇对比了根尖再生于其他临床治疗措施。
结论：虽然再生牙髓治疗结果多种多样，但这些牙髓坏死的年轻恒牙仍旧表现出牙根继续发育。对于患者层面，牙齿变色、就诊治疗的选择及就诊次数是需要考虑的因素。
研究背景：
年轻恒牙牙髓坏死常导致牙根发育终止、根管壁变薄、破碎、牙颈部折断导致牙齿丧失。传统治疗方法是氢氧化钙诱导根尖成形术，需要多次就诊，长期就诊使患牙暴露在氢氧化钙中可能增加牙颈部折断的发生率。近年来，MTA根尖屏障技术的出现缩短了疗程，同时预后良好。但这两种治疗方法都不能促进牙根的继续发育。年，牙髓再生治疗的概念提出预示着牙根继续发育的可能。
近年来，一部分人认为年轻恒牙牙髓坏死应该首选牙髓再生治疗，但另一部分人认为由于处理方法及评估参数不同，现有的证据不足支撑牙髓再生治疗的运用。三分之一的文献报道了牙髓血运重建术是一种有效的再生治疗技术，颗牙中97颗牙进行牙髓再生治疗，发现76.2%的牙牙根延长、79.2%根管壁增厚，55.4%根尖封闭形成。美国牙体牙髓医师协会提出牙髓再生治疗的三个目标：首先是临床症状的控制，次要目标是牙根的继续发育，牙髓活力测试阳性是最终目标。协会同时出版了《牙髓再生治疗的临床策略》用于指导牙髓再生的中需要考虑的要点及治疗计划，它同时提出患者层面的感受也应列入评估中。
自年来，许多文献通过病例报告或者队列研究报道了牙髓再生治疗年轻恒牙牙髓坏死。然而并没有统一的标准来指导冲洗、封药及材料使用，且对于疗效的评价量化标准也有不同。年来，随着几何成像技术的运用，治疗前后的影响的角度偏差减小，治疗效果可以量化并计算根长及根管壁厚度的改变。尽管影像学上牙根继续发育被认为是临床治疗的指标，但牙根继续发育，根尖抗力增强及牙颈部折断减少使得牙齿得以保存是萦绕患者心中的判断指标。目前，对于临床结果及患者自我评价的结果仍缺乏长期研究。因此本研究有两个目的：首先回顾量化评估牙髓再生在年轻恒牙牙髓坏死治疗的文献，其次，从临床及患者两方面评估氢氧化钙根尖诱导成形术、MTA根尖屏障术及牙髓再生治疗术在年轻恒牙牙髓坏死中的运用结果。
材料方法
文献搜索
系统回顾Pubmed，WebofScience,andScopus数据库中知道年7月1日的文献，搜索关键词为dentalpulp，regenerativeendodontictherapy，revascularization和revitalization。得到相关文献的列表。
纳入标准
文献按照人群、热度、研究结果的形式（P代表牙髓坏死的年轻恒牙，E指牙髓再生治疗，O指根尖发育包括牙根延长、根管壁增厚、根尖孔缩小）。按以下标准审查文献：首先牙髓再生治疗年轻恒牙牙髓坏死促进牙根发育的理论基础；其次，对比其他治疗评估牙齿存活率、功能性、临床症状及根尖透射影密度的改变。纳入标准：研究人的年轻恒牙牙髓坏死牙髓再生的英文文献，样本量≥5颗牙齿，定量评估牙根延长、根管壁增厚、根尖孔大小改变。其它语言、动物实验、病例报告、研究牙数目少于5颗、非年轻恒牙牙髓坏死的再生治疗或者不包含牙根延长、根管壁增厚、根尖孔大小改变的定量研究的文章排除在外。对文章出版时间没有严格限制。
文献评估
两名研究员从搜索到的文献根据标题及摘要信息纳入，如果信息模糊则通读全文确定是否符合纳入标准。如果有意见分歧，则讨论一致后决定。分析采集文献中的数据。按照作者、出版年份、期刊、牙齿数目、样本大小、冲洗流程、封药、使用的支架材料、对照组信息、复查时间、牙根长度改变、根管壁厚度改变、根尖孔大小的变化和其他治疗结果采集信息。如需澄清或获取进一步信息，则联系相关研究的作者。
数据分析
如果研究报告相关的原始数据和结果具有可比性，则计算牙髓再生治疗和其他治疗的成功率。如果缺乏原始结果有定量结果和（或）不同的结果，列表显示。
结果
去除重复文献后获得了篇文献，其中6篇文献符合纳入标准。相关的6篇文章见于图1，详细信息及文章特点列于表1。
牙根发育
表1对比了牙髓再生治疗及替代治疗措施牙根发育的量化指标，表2对比传统的的治疗方法。
结果评价标准
结果评价标准如表3所示，结果评估包含牙齿的保存及功能使用，症状的控制，治疗成功与失败，另外评价标准也包含患者与医师的评估结果。有一篇文献评估了目前已发表的病例及未发表的病例结果，因而被排除在外。另一篇文章由于牙髓再生治疗失败改行MTA根尖屏障术导致研究分配不均也被排除在外。相反，一项不同研究证实所有牙齿在治疗期间仍完整保存在牙弓中并阐明相关的影像学上愈合的数据，这些数据也能够被用来计算相关数据。
牙齿生存率相关的四篇文章如表2、3所示。牙髓再生治疗成功率为98.6%（样本数为75例），根尖诱导成形术及MTA根尖屏障术成功率为88.6%（样本数目为53）。
有两篇文章报道了临床成功率，其中一篇包含了替代疗法，4篇文献评估了影像学根尖周骨愈合情况，3篇评估了术前术后根尖影像愈合，有一篇报道了根尖区骨密度的改变（如表2、3）。总体而言，牙髓再生治疗的治疗成功率为89.7%（n=39），根尖诱导成形术及根尖屏障术合并成功率为%（n=8）。对比MTA根尖屏障术及牙髓再生治疗术后根尖区域骨密度发现均较术前有显著提升，但两者之间没有统计学差异。
基于影像学、主客观表现分析可以发现牙髓再生治疗（n=20）80%治愈，20%治愈中。根尖屏障术（n=19）68.4%治愈，26.3%治愈中，5.2%治疗失败，根尖诱导成形术（n=22），77.2%治愈，22.7%治疗失败。有一篇文章中虽然也定义了治疗的成功与失败，但评估标准不清，研究中MTA根尖屏障术（n=9）成功率为%，牙髓再生治疗（包含运用及不含支架材料）成功率（n=20）为85%。
讨论
第一篇定量研究牙髓再生治疗对牙根长度及根管壁厚度影响的文章发表于年，但文章中并未对照研究根尖屏障术及根管诱导成形术，后来的三篇文章对比研究了上述两种治疗方法。总体而言，目前牙髓再生治疗的牙齿保存率为98.6%，其他两种的牙齿保存率为88.6%。其中有两篇文章提及牙髓再生治疗的临床成功率为89.7%,而根尖诱导成形术与根尖屏障术为%。
一篇引用较多的文章（表1中第二篇研究）报道显示牙髓再生治疗的患牙保存率和根长及根管壁厚度改变明显。牙髓再生治疗的根管壁增厚为28.2%，MTA根尖屏障术根管壁增厚为0.0%，根尖诱导成形术为1.5%。牙髓再生治疗的牙根长度改变为14.9%，MTA组为6.1%，而根尖诱导成形术的只有0.4%。此外，牙髓再生治疗的保存率为%，MTA组为95%，根尖诱导保存率为77.2%。但三组的随访观察时间不同，牙髓再生治疗为21.15±11.70个月，MTA组为14.21±7.84个月，根尖诱导成形术为27.32±30.47个月。而且，三组之间治疗的牙齿略显不同，牙髓再生治疗组为13颗前磨牙和7颗磨牙（其中1颗龋坏，12颗畸形中央尖，7颗外伤），MTA组为11颗前磨牙，7颗前牙（4颗龋坏，4颗畸形中央尖，11颗外伤），氢氧化钙根尖诱导成形组为4颗前磨牙，18颗前牙（4颗畸形中央尖，18颗外伤），其中外伤比例牙髓再生治疗组为35%，MTA组为61%，氢氧化钙根尖诱导组为82%。
有文章指出长期氢氧化钙封药可能降低牙齿的强度，表1的第二篇研究中氢氧化钙封药17±12.6个月。外伤牙仍会继发裂纹，有可能导致细菌感染，而这种感染与龋齿及无菌坏死导致根管内细菌组成及生物膜类型不同。
尽管在21.15±11.70的随访中，牙髓再生治疗患牙保存率为%，但严格标准上的治愈只有80%，有20%的病例处于愈合中。由于牙髓再生治疗中机械预备缺失，依靠化学消毒控制根管感染，而感染时间的长短严重程度可能影响预后。
有回顾性的研究报导称50%的牙髓坏死是由于创伤引起，长时间的牙髓坏死多来自于创伤，而非畸形中央尖折断或者龋源性因素。因此尽管牙髓再生治疗的患牙保存率为%，但只有35%的患牙是因为创伤接受治疗。
也有研究认为牙髓再生治疗并不优于其他根尖诱导成形术，表1中第5篇文章观察到更多的负面影响，牙髓再生治疗8/19[42%]vs1/12[11%]根尖诱导成形术。牙髓再生治疗中79%的病例有创伤易感因素，根尖诱导成形术的病例中75%有创伤易感因素。但是牙髓再生治疗的患牙的创伤为严重的撕脱或者嵌入损伤或者更早时间就出现牙髓坏死因而存在偏倚。牙髓再生治疗的副作用主要包括着色、疼痛、二次创伤虽无需治疗、3例再感染和1例折断（但未引起牙齿丧失）。因此带来了就诊次数增加、牙齿变色或者转变治疗方案、疼痛等。这些副反应应该作为患者方面的标准并在治疗计划开始前就应告知。变色是前牙发生牙髓坏死之后患者就应该考虑的治疗标准。此外，牙髓再生治疗中运用的米诺环素及MTA、根尖诱导成形术中的氢氧化钙、及根尖屏障术中使用MTA也与牙齿变色相关，这些在治疗前都应知会患者，特别是治疗美学区相关牙齿。
作者提出的临床上保存率而非治愈，如果严格意义上定义治疗成功的话，成功率会降低。从表1中第5篇研究中再感染的3个牙髓再生治疗病例，作者推测由于冠部封闭不佳或者牙体纵裂引起的牙髓生物膜的残余或者再感染，导致治疗失败，这些副作用也会影响针刺引血。因此牙髓再生治疗的成功率参差不齐，有学者提出要把握合适的适应证，特别是对于外伤牙治疗应慎重。
表1中第2篇研究对比了36颗年轻中切牙牙髓坏死的MTA根尖屏障术及牙髓再生治疗（选用血凝块或者浸润碱性成纤维细胞生长因子的支架材料），其中有两例选用碱性成纤维细胞生长因子（FGF）做支架材料和一例血凝块做支架材料的出现了再感染，暗示了控制根管内细菌生物膜的难度。18个月后的随访发现MTA根尖屏障组、牙髓再生治疗组和FGF组的成功率分别为%、90%和80%。牙髓再生治疗组与FGF组分别用ImageJ定量测量灰度值发现根长增长，根管壁厚度增厚，根尖暗影直径缩小，然而使用支架材料和碱性FGF并非必须使用。文章并未提及36颗上中切牙的致病原因，所以我们推测可能均来源于创伤。
值得一提的是表1中第2和第5篇研究均提出创伤是导致牙髓坏死和细菌定植的危险因素。这两篇研究报道均显示MTA根尖屏障术效果较牙髓再生治疗效果好，而其他研究中治疗牙多是畸形中央尖折断的前磨牙，引起细菌感染及牙髓坏死。
表1中第6篇研究治疗的20颗切牙均有创伤史且80%继发冠折，85%的患牙有根尖透射影，50%的患牙出现肿胀及窦道。治疗并随访观察临床症状，定量研究根尖影像12个月。结果发现根长及根管壁厚度改变具有统计学意义，但改变不大，临床意义值得商榷。然而，随访12个月后55%的牙齿根尖闭合，牙齿牙根增长5%，根管壁增厚21%。
结论
本文回顾了6篇定量评估牙髓再生治疗的研究。其中4篇对比了牙髓再生治疗与氢氧化钙根尖诱导成形术及MTA根尖屏障术。讨论了两个基本问题：1、对比牙髓再生治疗、根尖诱导成形术与MTA根尖屏障术的临床治疗结果；2、牙根继续发育的鉴别与定量测量。牙齿坏死可能源于龋坏、畸形中央尖折断及创伤，研究结果证实这些治疗方式的临床结果相似，对于牙髓坏死还是应首选牙髓再生治疗。然而，牙髓再生治疗术后牙根继续发育呈多样性，且患者相关的评估标准包含一些副作用需在治疗前就详细告知。
于金华教授点评：
1、关于牙病治疗方法的选择顺序。临床上，明明可以诱导牙髓再生的，偏偏急着给病人做根尖诱导成形术；根管治疗后明明可以不做全冠修复的，却义无反顾地做了；明明可以通过完善治疗而保存残冠和残根的，非得建议病人拔除后行种植修复。这些做法都有一定代表性，成因也各不相同。个人认为，牙齿的治疗首先是尽力保存牙体（如充填术、嵌体修复术等），其次尽可能保存牙髓（如直接盖髓术、活髓切断术、牙髓再生术等），再次是保存牙齿（如RCT、高嵌体、冠修复、根尖手术、意向再植术等），最次是通过义齿修复、种植修复等方式防止颌骨废用性萎缩，保存残留的牙槽骨。循序渐治，以最大限度地保存牙体组织、牙髓和牙槽骨，这应该也必然是牙齿疾病治疗的正确方向。作为口腔医生，对牙齿要心存敬畏之心。
2、关于牙髓再生治疗的成功率。许多人认为，与根管治疗术、根尖诱导成形术及根尖屏障术相比，牙髓再生术成功率较低，所以临床上首先考虑前面几种方法。其实，这两类治疗没有可比性，也不是在一个层次上的。一直以为，牙髓再生治疗是救牙髓的命，一如救人的命一样，救一条是一条，不必拘泥于成功率。其他治疗方法基本是以放弃牙髓的生命为代价的，应该放在后续备用的治疗选项，不应当是首选。
3、关于牙髓再生术的副作用。如潜在的就诊次数增加、牙齿变色、调整治疗方案、疼痛等。其实比较麻烦的主要是牙齿变色。牙髓再生术后的牙齿变色问题，除了与根管内三联药（环丙沙星、甲硝唑和米诺环素）中的米诺环素有关，另外一个重要因素就是血凝块中的血红蛋白降解所产生的色素，我曾经将MTA牙髓再生术后变色的牙齿充填物去除至MTA层，发现MTA与牙本质的交界处明显有一薄层黑色沉积物，质软，类似干化的血液，推测为血凝块，去除此薄层后牙齿着色明显改观。文中提及牙齿变色与MTA本身有关，主要是指灰色配方的MTA，变色发生率约为60%。白色配方的MTA发生率相对低一些。MTA主要成分为硅酸钙、硅酸二钙、磷酸三钙、磷酸四钙等，本身不会引发变色，导致牙变色的成分主要为三氧化二铋添加剂，用于增加MTA阻射性的。因此，有学者建议采用纯的MTA进行牙髓再生术。
总之，牙髓再生过程中未知的东西太多，需要改进的地方也不少，期待更多更新的规范化操作技术面世，以进一步提高治疗成功率。
徐云龙译赞赏
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