低分子肝素预防子痫前期的循证医学证据
选自：中华妇产科杂志年4月第53卷第4期
作者：李博雅杨慧霞
子痫前期（pre-eclampsia，PE）是全球造成孕妇、胎儿及新生儿死亡的主要原因之一，其发病率为3%～5%[1]。PE的预防是产科学界的热点话题，围绕其发病机制的不同角度，学者们已从抗血小板聚集剂、抗氧化剂、营养、饮食、运动等进行了多项干预性研究[2-3]，这为PE的预防提供了一定的循证医学证据。阿司匹林作为1种抗炎因子，能够阻断血栓素的生成；多项研究分别在正常孕妇及PE孕妇等不同人群中，探索了小剂量阿司匹林对PE的预防作用，认为妊娠期应用小剂量阿司匹林是安全的[4-5]；尽管不同指南推荐的人群及应用的剂量不同，但均认为，高危人群至妊娠满12周后，开始口服小剂量阿司匹林为PE的一级预防措施[3,6-7]，但其预防效果有限。事实上，迄今尚没有1种干预方式能够有效预防各种类型的PE。
低分子肝素使用而导致的血小板减少、骨质疏松及产后出血的风险较低，并且不能穿过胎盘，因此，为1种妊娠期可安全使用的抗凝剂[8]。近年的研究显示，低分子肝素可能对PE有预防作用。
一、肝素预防PE的相关机制1、抗凝作用：低分子肝素是由普通肝素经物理、化学或酶解聚方法制备而成的一类相对分子质量较低的肝素的总称，相对分子质量为～，与普通肝素比较，具有出血副作用少、生物利用度高、半衰期长的特点。
作为抗凝剂，有假说提出,低分子肝素在胎盘内的抗凝作用可能是其预防PE的机制之一[9]。但多数临床研究并未将高危孕妇区分为使用低分子肝素组与未使用组，也未对其胎盘进行对比；使用低分子肝素预防PE的高危孕妇中，也并未发现明确的血栓形成倾向[10]。另外，对使用普通肝素、无血栓形成风险孕妇的胎盘进行病理检查发现，使用普通肝素并不能减少胎盘超声检查及产后胎盘病理检查所见的病灶[11-12]。因此，目前尚无足够证据支持低分子肝素或普通肝素在胎盘内的抗凝作用，及其对PE可能的影响。
2.改善内皮细胞功能：低分子肝素具有改善内皮细胞功能的作用[13]。体外实验显示，低分子肝素能够直接作用于乳腺动脉，使一氧化氮（NO）的产生增多，促进内皮细胞依赖性血管舒张[14]。动物模型显示，低分子肝素能够改善老年糖尿病仓鼠的血管反应性，减少去甲肾上腺素的血管收缩作用，并增强乙酰胆碱的血管扩张作用[15]。肝素还能够抑制内皮细胞中内皮素1mRNA的表达，并增加NO的产生[16]。与内皮细胞结合的抗血管生成蛋白可干扰内皮细胞稳态、降低NO的生物利用度[17]，而低分子肝素可能通过使与内皮细胞结合的抗血管生成蛋白释放，改善内皮细胞功能。
内皮细胞功能障碍是PE的发病机制之一，发展为PE的孕妇在妊娠早期即存在内皮依赖性血管舒张功能受损[18]。PE孕妇胎盘的绒毛结构异常、易于梗死，可以产生大量的抗血管生成蛋白——可溶性类fms酪氨酸激酶1（solublefms-liketyrosinekinase1，sFlt-1）。动物实验已证明，PE孕妇胎盘产生和释放sFlt-1水平的升高是PE的发病机制之一[19-20]。在腺病毒载体介导的sFlt-1高表达的孕鼠模型中发现，sFlt-1能够诱导高血压、蛋白尿、肾小球内皮细胞增生等PE的典型症状，而血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）的高表达能够使血循环中sFlt-1的水平降低70%，从而维持血压正常并减少肾脏损伤[21]。有研究证明，血循环sFlt-1水平升高早于PE临床症状出现前4～6周，且与疾病严重程度呈正相关[22]。
低分子肝素可能通过改善高危妇女的内皮细胞功能，以预防PE。研究显示，PE孕妇的肾小球内皮细胞渗透性增高、血清内皮素1mRNA表达增加；而使用低分子肝素后，这些细胞的渗透性和内皮素1的表达均降低[23]，提示低分子肝素能够修复被PE孕妇血清损伤的肾小球内皮细胞。对具有抑制内皮细胞NO合成酶功能的大鼠模型的研究显示，低分子肝素具有减少蛋白尿、降低血压和保护肾功能的作用[24]。另一方面，临床研究和动物研究均提示，使用低分子肝素会明显升高血清sFlt-1的水平。Hagmann等[25]的研究显示，使用低分子肝素将使血清sFlt-1的水平升高25%。Sela等[26]对胎盘绒毛的研究显示，肝素能增加胎盘sFlt-1的释放。但血循环水平仅代表全身总Flt-1水平的一部分，另一部分Flt-1通过硫酸乙酰肝素蛋白多糖结合于内皮细胞表面或细胞外基质，低分子肝素可与这些肝素结合位点通过竞争性结合，导致循环sFlt-1水平升高，使结合于内皮细胞的sFlt-1进入血液循环通过肾脏排泄，可以改善内皮功能，预防PE[26]。12：00-14：00午餐聚会14：30-16：00工作会议
二、低分子肝素预防PE的循证医学证据近年来，基于不同高危人群的随机对照研究对低分子肝素预防PE及其他胎盘源性疾病的有效性进行了评估。
年，Rey等[10]低分子肝素预防PE的多中心随机对照研究显示，该研究纳入了加拿大6所医院例孕妇，在高危人群[重度PE史、小于胎龄儿（smallforgestationage，SGA）史、胎盘早剥史、原因不明胎死宫内史]的孕妇中，使用达肝素钠（dalteparin）与未使用者比较，其主要结局（重度PE、SGA、原因不明胎死宫内、胎盘早剥）的发生率较低（分别为5.5%、23.6%，OR=0.15），但次要结局（轻度PE、新生儿出生体质量为第6～10百分位数、分娩孕周）的情况无差异。这项研究的局限性为未达到预设的样本量，但为后续研究提供了有价值的依据。
年，Gris等[27]发表的单中心随机对照研究（n=）显示，对既往胎盘早剥史的孕妇自妊娠早期开始使用依诺肝素（enoxaparin），能够显著降低孕妇发生主要不良结局（PE、胎盘早剥、SGA、妊娠20周后的胎儿丢失）的风险（RR=0.37，P=0.）。同一团队在2年发表了对前次重度PE史、此次妊娠使用阿司匹林孕妇的随机对照研究，结果显示，与未使用组比较，使用依诺肝素能够显著降低主要不良结局的发生率（分别为8.9%、25.0%；RR=0.32，P=0.）[28]。
但近年发表的2项多中心随机对照研究却显示，低分子肝素并不能显著降低胎盘源性并发症的发生率。Martinelli等[29]使用那屈肝素（nadroparin）进行的多中心随机对照研究（n=）结果显示，对有晚孕期并发症史（包括PE史、HELLP综合征史、胎死宫内史、胎儿生长受限史、胎盘早剥史）的孕妇应用那屈肝素，并不能降低其复发风险[绝对风险差异（absoluteriskreduction，ARR）=2.2，P=0.76]。Rodger等[30]发表的妊娠血栓形成预防研究（thrombophiliainpregnancyprophylaxisstudy，TIPPS）同样不支持使用低分子肝素预防高危人群早发型PE的假说。TIPPS研究纳入了5个国家36个中心既往有胎盘源性妊娠并发症史（15%有PE史）或具有血栓形成倾向的孕妇例，是迄今为止纳入样本量最大的研究，其结果显示，使用低分子肝素并不能降低这些孕妇发生静脉血栓、流产、重度和（或）早发型PE、胎儿生长受限等主要不良结局的风险[达肝素钠组为25/（17.1%），对照组为27/（18.9%）；ARR=1.8%]。在安全性分析中，两组严重出血（根据国际血栓与止血学会对非手术患者的标准[31]）的发生率并无差异；但是达肝素组孕妇轻微出血的发生率高于对照组[分别为19.6%、9.2%，风险差异（absoluteriskincrease，ARI）=10.4，P=0.01]。需要指出的是,该研究纳入人群的异质性较大。不同研究对高危人群的不同设定可能对低分子肝素的预防效果的评估产生影响。
Dodd等[32]和Rodger等[33]发表的系统综述均认为，对胎盘源性疾病高危人群使用低分子肝素能够明显降低PE的复发风险，并能够降低围产期死亡率、妊娠34和37周前早产及新生儿出生体质量第10百分位数的风险。但这2项系统综述纳入的研究在研究设计、样本量、纳入和排除标准、结局等均存在较大的异质性，难以排除这些因素的影响。
为细化可能被低分子肝素预防的不良妊娠结局，年，Rodger等[34]对低分子肝素预防胎盘源性妊娠并发症（PE、晚期流产、胎盘早剥、SGA）进行了基于个案数据的荟萃分析（individualpatientdatameta-analysis），该研究纳入了8项随机对照研究、共例孕妇，分为两组（低分子肝素组例，未使用低分子肝素组例），主要结局包括早发型（34周）或重度PE、SGA、晚期妊娠流失（≥20周妊娠）、胎盘早剥；结果显示，低分子量肝素并没有明显降低胎盘源性妊娠并发症复发的风险（使用低分子量肝素组的复发率为14%，未使用低分子量肝素组为22%；RR=0.64，P=0.11）。在亚组分析中，PE史、重度PE史、早发型PE史、晚期妊娠丢失史、SGA史等亚组孕妇使用低分子肝素均未显著降低其胎盘源性并发症的风险；仅在胎盘早剥史组孕妇中发现，低分子量肝素能够明显降低主要不良妊娠结局发生的风险（P=0.）。另外，该研究还发现，单中心和多中心亚组分析间的存在较大异质性，主要表现为单中心数据更容易出现组间差异，例如在单中心亚组中，主要结局发生风险存在显著差异[低分子量肝素组孕妇为15/(8%)，未应用低分子量肝素组为48/(27%)，ARR=-18.7%，P0.01]；而在多中心亚组中，两组发生风险相当[分别为47/(18%)、47/(18%)，ARR=-0.6%，P=0.91]。该研究的优点为，从个体数据的水平进行了荟萃分析，这实现了对研究的亚组分析，并减少了不同研究设计异质性的混杂因素，因此其研究质量高于基于研究水平的荟萃分析。
三、阿司匹林联合肝素预防PE的循证医学证据阿司匹林联合低分子肝素预防PE的研究较少。年，Roberge等[35]对肝素联合阿司匹林预防PE的研究进行了系统综述，纳入的8项随机对照研究中，3项为重度或早发型PE者（其中1项研究纳入血栓形成倾向的孕妇），5项为复发性流产者（其中3项研究纳入血栓形成倾向的孕妇，1项研究使用普通肝素）；结果显示，在PE孕妇中，与单独使用阿司匹林比较，同时使用低分子肝素可明显降低PE的风险（3项研究；n=，RR=0.54，P=0.03）和发生胎儿生长受限的风险（2项研究；n=，RR=0.54，P=0.02）。而在复发性流产孕妇中，同时接受低分子肝素和阿司匹林，与单独使用阿司匹林比较，发生PE和胎儿生长受限的风险并没有明显差异。
综上所述，低分子肝素能够通过多种途径改善内皮细胞功能，这可能是低分子肝素预防胎盘相关妊娠疾病的理论依据。目前已有足够证据支持低分子肝素的预防剂量在妊娠期用药的安全性，但不同研究对低分子肝素是否能够预防高危妇女发生PE的风险观点不一。
因此认为，目前尚无足够证据支持低分子肝素能够明显降低PE及胎盘源性疾病的风险。由于PE及其他妊娠相关胎盘源性疾病的异质性，需要对疾病亚型进行重新分类和识别，使低分子肝素使用在真正能够获益的孕妇中，而非盲目地对所有相关病史的人群进行无差别应用。正如Rodger等[34]基于个案数据的荟萃分析中，在胎盘早剥史亚组孕妇中发现，使用低分子肝素能够明显降低主要不良妊娠结局的风险，这也提示着对于疾病重新分型的重要性。
目前，对于PE及其他妊娠相关胎盘源性疾病的高危孕妇的识别，更多基于既往病史和妊娠结局，而非病因学因素，这可能是造成各项研究异质性的潜在因素之一[36]。参照其他学科的靶向治疗方式，由于缺乏病因学的精准分型，使得“精准医学”在产科的实现尚需要更多的研究。因此，可能需要对低分子肝素预防PE的机制进行探讨，发现可能的生物学指标，并在特定亚型孕妇中开展临床研究。比较成功的研究是，年发表的有关阿司匹林预防早产型PE的研究中[37]，该研究在高危人群的筛查中纳入了妊娠相关血浆蛋白A（pregnancy-associatedplasmaproteinA，PAPP-A)和胎盘生长因子(placentalgrowthfactor，PlGF)等生物学指标，其结果显示，使用阿司匹林能够显著降低早产型PE的发生率（P=0.）。
为评估低分子肝素对PE或其他胎盘源性并发症的预防作用，一方面需要就其机制在动物模型及体外实验中展开进一步研究，另一方面需要合理筛选和纳入高危人群，对疾病的亚型进行区分，以“精准医学”的模式对特定人群进行大样本量随机对照试验以获得高级别的循证医学证据。
参考文献：略
本文编辑：江琪琪
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