热门对血脂异常循证医学的思与辨
循证医学发展的目的是使高质量的研究成果转化为临床获益。近年来，血脂领域不仅产生了丰硕的基础医学及临床研究成果，在此基础上制定的指南也已为成千上万的患者带来了益处。然而，在循证证据和指南的不断发展过程中，随之而来的思考甚至困惑从未停止过。在血脂领域同样如此，尽管多年来动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发病机制的胆固醇学说已深入人心，降低血中胆固醇水平特别是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平可带来动脉粥样硬化性心血管事件风险下降的核心理念无人质疑，但面对不断涌现的大量降脂治疗临床研究证据和纷杂的结果，以及依据证据制定指南推荐的变迁不断引发热议。一方面，对于新的证据和指南的更新，我们应怎样解读和分析，如何评价其临床价值，如何将新指南的观点和建议转化成临床实践？另一方面，针对尚无确凿证据甚至不可能获得证据的问题，我们该怎样正确认识？本文试图就上述疑问做出思辨和探讨。
循证医学的初衷和价值
循证医学第一次在医学文献中正式出现是在年《美国医学会杂志》（JAMA,:）的一篇文章――《循证医学：医学实践教学的新模式》。从此，医学研究进入了一个新的发展阶段。有学者指出，循证医学是有意识地、明确地、审慎地利用现有最好的研究证据制定关于患者个体的诊治方案。实施循证医学意味着医生要参考最好的研究证据、临床经验和患者的意见进行临床决策（BMJ,:71-72）。循证医学的初衷和价值体现在两个层面，一是在人群角度，为指南、政策等的制定提供参考依据；二是在针对个体化的患者时，为医生的决策提供参考。
循证医学理念解决了指南制定的方法学问题，即客观制定治疗策略，确保治疗的获益不会因医生的水平不同而改变。在循证医学时代，指南的制定过程就是基于循证医学的方法将证据进行剖析和总结，进而得出关键问题的答案，并给出建议。
循证医学及循证指南能否最终转化为临床实践的益处？美国心脏学会（AHA）/美国卒中学会（ASA）实施的跟着指南走（getwiththeguideline，GWTG）项目给我们提供了范例。该项目旨在缩短临床实践与指南差距，给予冠心病和卒中患者恰当的治疗。自年实施该项目以来，大量发表的研究显示该项目的实施显著提高了医疗质量的关键指标，改善了患者的临床转归。这一成绩很大程度上要归功于循证医学的理念，也充分证实了循证医学对推动整体人群的健康水平所起到的巨大作用。
辩证看待循证证据
循证医学的价值毋庸置疑，但对于循证证据也应辩证看待。
在血脂领域，早期的4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS等他汀里程碑研究奠定了降低LDL-C获益的基石，CTT荟萃分析纳入21项他汀相关临床试验，结果证实患者心血管疾病的获益与LDL-C降幅相关，LDL-C每降低1.0mmol/L，心血管事件风险每年平均减少1/5。确凿的证据使降低胆固醇、减少患者心血管事件成为一直以来相关指南的核心。无论在解读循证证据时，还是在临床实践中这一理念都应牢记。
基于上述理念，在对循证指南进行辩证解析时，有些疑问将迎刃而解。
我们知道，高质量随机对照临床试验（RCT）以及对高质量RCT的荟萃分析通常是作为最高等级的证据。在血脂领域，丰富的RCT为指南的制定提供了有参考价值的高等级证据。但值得注意的是，这些RCT大多是对某一特定患者人群施加特定的干预措施，往往不能回答所有临床中遇到的问题。相反地，目前临床上有些广泛应用的治疗方案往往也不能对号入座地找到RCT证据。例如，阿托伐他汀20mg是临床上广泛应用的他汀治疗方案，而事实上在年美国心脏学会（AHA）/美国心脏病学会（ACC）发布的胆固醇指南中，纳入的高质量他汀研究并未包括专门来自阿托伐他汀20mg的临床试验证据，但该指南仍将阿托伐他汀20mg作为中等强度他汀的推荐之一。这一推荐是否违背了循证医学原则？答案当然是否定的。基于胆固醇理论，阿托伐他汀20mg降低一定幅度的LDL-C能够带来相应幅度的动脉粥样硬化事件的减少。此外，该指南基于高质量RCT――JUPITER研究证据对瑞舒伐他汀进行了推荐，然而JUPITER研究纳入的人群与指南推荐的人群并不完全一致。这是否也有悖于循证医学原则？答案也是否定的，道理同上所述，瑞舒伐他汀降低一定幅度的LDL-C，相信也能够带来心血管事件风险的下降。
因此，对于循证医学的理解不能教条，在胆固醇学说的指导下，一些治疗方案的应用和推荐不能仅看临床证据和确凿的阳性结果。并且，在当前我们已拥有很多降脂治疗的有效手段尤其是他汀类药物的情况下，基于伦理学原则，一些治疗方案也不可能再进行以安慰剂为对照的RCT来证实其绝对益处。没有确凿证据并不能否定一些治疗的实际价值。
对证据的参考应结合临床实践
同样，在将指南的推荐和循证证据转化为临床实践时，也不应仅仅以试验的阳性或阴性论输赢。不可否认，那些得出阳性结果的研究（如4S、HPS、LIPID、MIRACL、CARDS、PROVE-IT、SPARCL、JUPITER等）极大丰富了胆固醇学说的理念，而那些没有显著统计学差异的研究（如A-Z、IDEAL、SEARCH等）也同样具有其价值，同样对血脂领域的进展具有推动作用，对临床实践具有重要提示意义。
阳性证据无疑非常有说服力，如果某个特定的干预在某个特定人群中得出阳性研究结果，其所研究的科学问题的答案以及临床价值就会被充分证实。然而，结果为阴性的研究同样值得从多方面进行深入解读，如这项研究回答了什么科学问题，研究的人群是否合适，试验设计是否恰当，试验执行情况如何，结论和讨论是否恰如其分？将其与类似研究在一起进行比较分析，也能够得出更深刻的洞见。
以慢性肾脏疾病（CKD）患者的调脂治疗研究为例，4D研究[NEnglJMed,(3):-48]、AURORA研究[NEnglJMed,(14):-]未获得具有显著统计学意义的结果，而SHARP研究则证实，辛伐他汀20mg/d联合依折麦布10mg/d可较安慰剂显著降低主要动脉粥样硬化事件相对风险（P=0.），使CKD患者显著获益（表）。因而，在临床实践中，CKD患者是否应进行降脂治疗？应具体分析。
表4D研究、AURORA研究、SHARP研究主要结果
未来，血脂领域还将有越来越多的证据产生，尤其是非他汀类药物临床获益方面的研究。AIM-HIGH研究和HPS-2研究令人失望的结果，直接导致治疗剂量烟酸的使用被极大限制，甚至在欧洲的退市。然而，如果将AIM-HIGH研究人群进行细分会发现，在最高甘油三酯水平（≥mg/dl）和最低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平（＜33mg/dl）的患者中，缓释烟酸显示了获益的趋势（危险比：0.74，P=0.）[JAmCollCardiol,62(17):-4]。如何辩证看待这些研究，洞见其内在价值也是我们作出努力的方向。
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