学术看Meta分析另一面，循证医学

医院订阅哦！对建立在Meta-分析基础之上的循证医学的反思 　　循证医学的创始人之一萨基特教授（DavidSacket）在其名著《循证医学的教学与实践》（Evidence-BasedMedicine:HowtoPracticeandTeachEBM）中曾经指出，慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好的研究依据，同时结合医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑病人的价值和愿望，将三者完美地结合制定出病人的治疗措施方可称为循证医学。然而，在循证医学向临床推广的发展进程中，由于制定证据分级体系时，过分的强调Meta-分析和大样本RCT了作用（毫不讳言，很多国际大型制药企业对此种误导性的发展起了很大的推波助澜的作用），使得在实践中，临床研究者和广大的医务人员逐渐把最佳证据理解为：大样本的RCT以及基于这类研究的Meta-分析。但随着时间的推移，越来越多的RCT和Meta-分析逐渐显示出各种自相矛盾性,反而使得临床医师无所适从。例如临床营养学界最近对于两个发表于知名杂志的、结果完全相互矛盾的危重病患者最佳能量和宏量营养素摄入的RCT，应当如何取舍和解读，就陷入到巨大的争论中。 　　很多时候RCT结果的相互矛盾，存在着学术因素之外的影响。即使不考虑这些非学术因素，很多其数据本身没有问题的临床试验，其假设检验以及对数据的解读仍存在着深层次的矛盾和困境。如今我们已经认识到，任何RCT都将面对如下的、无法回避的挑战:对最终考察目标的可造成实质性影响的因素远远多于人们最初的预想，单纯的随机分组，并不能在数学上保证把每个样本的各个参量都平衡地分配到各个研究组当中。 　　随机化试图控制的是存在于患者个体间的差异。本质上，个体差异反映的是从基因组到宏观表型的差异。随着对基因组认识的深化，研究者已经发现，影响特定临床表型（如血压、血糖水平、肿瘤类型）的基因数量从几十到数百个不等。例如，与创伤后创面愈合功能密切相关的基因就有个。这还仅仅是从基因组的角度来考虑。进一步考虑在转录、表达水平的影响因素，那么可影响临床结局的分子因素将以数量级增加。 　　即使假设这些影响因素在人群中的分布都是随机的，即正态分布，这存在于个体间的、数以万千计的影响因素在数学上其实已经构成了有着数以万记维度的超高维空间。现实中的RCT，能纳入成千个样本的，已经是相当难得的大型研究了。然而，面对上述本质上分布于超高维空间中的个体差异，即使有数以千计的研究对象，也几乎完全不可能是做到真正随机。此种情形下，对一个RCT中发现的存在于组间的临床结局的“显著性”差异，其真实原因有很大可能是由完全不可控的偏倚所造成的。 　　综上，我们可以看出，在今天这样一个充分认识到从基因到临床表型所拥有的巨大差异的时代，在这样一个患者的临床资料每天都在以海量剧增的时代，RCT这一诞生于半个世纪之前的研究范式，其方法学基础是虚幻的：随机化可平衡个体变异，能够保证的仅仅是每个参加试验的对象均有“同等机会”被分配到试验组和对照组当中，但是不能保证每个影响试验结局的因素都有“均等机会”被分配到两组当中。???引入新方法，建立新一代循证医学的研究范式，重新认识“循证临床实践” 　　归根结底，无论是RCT，队列研究，或是病例-对照研究，其方法学的哲学本体其实并没有太大差别：观察和收集数据。根据数据，对宏观表型背后的机制做出推断，仅此而已。神秘化、毫无节制的崇拜大样本、前瞻性临床试验以及基于这些试验的Meta-分析，恐有落入另一种形式的迷信之嫌。随着新兴的计算技术、新一代统计方法和物理学方法迅猛的发展，以及快速的将其方法论渗透进入临床研究领域，面对复杂的疾病生物现象，应该大胆的承认：第一代循证医学及其背后的、基于18—19世纪古典统计学思想的研究范式，到了应该被扬弃的时候。 　　我们认为，在已经进入人工智能和大数据的这样一个时代中，首先需要实事求是的承认：数据，不论是来自于临床试验的前瞻性数据，还是来自于临床日常工作中的回顾性数据，在经过适当的统一化和清理之后，应该具有同等的应用地位。循证医学研究，其理想的新一代方法应当建立在广泛性的原始数据开源基础上。使用数据挖掘和机器学习等方法对上述数据进行深入挖掘，将肯定可以得到很多新知识。 　　与此同时，我们也深知，大范围的数据开源，或许还需等待一个较长的认同和接受的过程。在这一逐步转变的过程，对于已经经过研究者整理的数据，依然有很大的进行“二次研究”的需求和必要性。我们认为，在这一过渡的时期，各个学科应该加强对数据报告规范性的要求，同时引入并开发一些适合于这些数据的模型，也将对证据的整合和生产起到很好的作用。 　　我们最近进行的一项对危重病患者最佳能量摄入区间的研究中，就已经发现，与经典的、基于“专家经验”的Meta-分析比较，基于无偏倚聚类的人工智能方法是更为合理的对研究间相似性和异质性进行判断的方法。这意味着，我们将不再依赖于很少的几个统计模型，强行要求数据必须“适合”特定模型，而是反过来，我们将谨慎细致评估数据类型，选择最适合于数据的模型。换而言之，新一代循证医学，将是“数据驱动，模型适应之”，而非“模型驱动，数据适应之”。 　　针对有关统计学数据报告的规范性和研究重现性问题，我国知名的统计学家谢益辉教授发布了基于R语言的一个工具包(Knitrpackage)。并倡导利用该工具包来撰写动态的统计报告，目的是使研究论文的读者能够重复研究中的统计和计算过程，并验证其报告的统计结果。通过这样的报告范式，可以很好的增加研究结果的可信性，方便发现并避免一些统计方法的使用错误，最终，还将有利于后来的研究者对已发表研究的数据进行深入利用和挖掘。 　　在此基础之上，正如转化医学和整合医学研究哲学所提倡的，我们必须将临床数据与基础研究的数据相互结合，运用适当的手段，开发合适的计算技术，使机制性解释和临床宏观表型之间能够形成结合，早日使临床研究摆脱久已受人诟病的“黑箱模式”。临床研究的前提，是接受疾病的动态发展和充满复杂性的现实，其起点，是认真细致的描述从分子机制到临床过程的各种尺度上的复杂性。不再寄希望于仅仅使用“病死率”、“并发症率”、“住院时间”、“灵敏度”、“特异度”等很少一些统一指标衡量临床干预或诊断措施的成败。针对复杂疾病，一旦机理性和机制性过程能够与临床表型相结合，我们就能发展出疾病特异和患者个体化相结合的，真正管用的临床评估体系。实现上述目标，必须要有临床工作者和基础医学以及数学、物理学专业人员紧密结合的多学科研究团队来共同完成。 　　需要强调指出，由循证医学先驱们所开创的临床研究哲学：以证据为基础，结合患者需求以及考虑卫生经济的可持续发展，依然是有效的。斯人已逝，作为新一代的医生和科学家，我们应当勇敢地接过前辈递给我们的接力棒，直面挑战，努力学习，毫不犹豫地跨过学科之间的界限与鸿沟，从而发展出全新一代的循证医学研究范式，我们称之为“循证医学2.0时代”。从年，“Evidence-basedMedicine”这概念的提出到今天，已经25年过去了。25年前，没有人能够预见到今日这样一个计算技术和互联网技术快速发展的情形，我们相信，临床医学的一场彻底的革命，也将以我们难以预计的速度到来。解决世界性医疗资源紧缺难题的钥匙，或许也正蕴含于其中。 　　注：本文中，用“临床试验”指代包括随机对照研究、队列研究等为验证特定疗法、诊断方法而在临床条件下进行的科学研究。利益冲突申明研究者申明：无利益冲突，本文及相关研究未得到任何医药公司的赞助。研究者未持有任何与本研究直接相关的专利。本文的相关研究受四川省科学技术厅科技支撑项目（项目号：SZ,SZ0209，FZ，SZ）、成都市科学技术局科技惠民项目（11PPYBSF-,12PPYBSF-）以及四川省医学科学院?医院博士基金的支持。研究资助方没有参与本文设计、实施和撰写。（参考文献略）─　END　─来源：科学公园网，原文题目《最新研究发现循证医学方法学正面临巨大挑战》作者：江华，杨浩，彭谨等原文链接：







































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