我所认识的循证医学
笔者于年3月第一次接触循证医学。初次相见，并无好感，亦未理解。学生的思维模式很简单，将与循证医学相关的一切称之为“科研”，尚不知这只是你所要经历科研上的一小段阅历。记得同学见面，不寒暄天气，也不询问近况，常常以一句“几篇了”作为smalltalk的开场白。笔者还清楚地记得，被分到的第一个课题要在近篇的中文研究中评估偏倚风险，那个暑假没有回家，我一个人完成了左右的任务。之后，在循证中心系统的学习了这门课程，逐渐认识到循证医学并不简单的是制作meta分析和系统评价的学科，其起源于临床流行病学，发展于当代的医学统计学，但最终还是要服务于临床医学，其核心价值的就是前辈们总结的：“有证查证用证，无证创证用证”。
实践循证医学需要遵循经典的5个步骤：（1）提出问题；（2）检索证据；（3）评价证据；（4）应用证据；（5）后效评价。当前，由于医疗卫生政策的不健全以及科研职场竞争的压力，大多数人可能将循证医学学习的精力放在了制作证据上面，而真正能体现在“用证”方面的工作偏少，但是读者要明白会用证据、用好证据才是循证医学的根本。
事实上，一个合理并有意义的问题的提出会伴随许多疑问的产生，不管是采用PICO、PICOS还是SPIDER原则针对不同的需求分解问题，其目标应该是旗帜鲜明的。提出问题之后，欲检索某一临床问题，应当按照5S顺序一一检索：优先选择System类数据库（ZynxCare、ProVationMD），但实际情况是此类数据库不够完善，检索结果大多不能解决实际问题。需要再依次选择Summaries（ACPPIER、BestPractice、DynaMed、EssentialEvidencePlus、FirstConsult、GIDEON、UpToDate）、Synopses（ACPJournalClub、EBM系列期刊）、Syntheses（CochraneLibrary及其他期刊上的高质量系统评价）和Studies（PubMed、EMBASE、CochraneLibrary-CENTRAL）类数据库检索，一旦在某一级别数据库解决问题，就不再需要继续检索下一级别的数据库。找到相应的证据支持后，需要对该证据的真实性、可靠性进行严格的评价，评价的方法和原则依据二次研究、原始研究以及转化研究而有所不同：二次研究以系统评价/meta分析、系统评价再评价为主；而原始研究内容较多：病因及相关危险因素研究、诊断性试验研究、治疗性试验研究、预后研究、不良反应研究、患者生存质量研究、卫生经济学研究；转化研究以卫生决策研究、临床决策分析等为主。基于此，对于不同证据其内在真实性、可靠性的评价方法不一，而且需要结合特定的研究情况来具体分析。Cochrane风险偏倚评估工具、Jadad量表适用于RCTs；外科非RCT研究适用MINORS条目；QUADAS工具、CochraneDTA工作组标准适用于诊断性试验；NOS量表、CASP清单适用于病例对照研究和队列研究；STAIR清单适用于动物研究；AMSTAR工具、OQAQ量表、SQAC量表适用于系统评价/meta分析，而AMSTAR工具、OQAQ量表也适用于系统评价再评价（三次研究）。对于转化研究证据，其也有自己的方法学质量评价工具：卫生技术评估常采用HTA报道清单；临床实践指南采用AGREE工具。
若在数据库中查找到相关问题的解决方案后，需要评估其真实性和可靠性，之后需要考虑能否将该方案应用到患者身上。评价的基本原则依据不同研究类型而各有侧重点，比如针对最常见的治疗性证据临床应用主要考虑：①个体患者的情况与治疗研究证据中患者群体的相似性；②是否考虑了所有病患的重要结果；③医院等级能否与获得较好治疗效果的医疗水平相比；④治疗措施对患者的总体利弊如何；⑤患者对治疗措施的价值取向和意愿如何。总体上，要考虑临床医生所负责患者与证据中研究人群的相似性，采取某一项措施能后患者的受益情况，以及结合患者的期望值等，慎重地采取相应的治疗措施。在检索证据、评价证据并应用证据后，循证实践并没有结束，最后为评价循证实践的结果，其主旨是在实践中发现差异和问题，进行后续完善和调整，不断改善和丰富以后的临床决策。至此，有证查证用证阶段告一段落。
若在数据库中未能检索到相关问题的答案，则可进入无证创证用证阶段，这也是当前循证医学最为火热的一部分，因为meta分析/系统评价已经被推向了发文章的利器神坛，甚至在笔者接触到的极个别人眼里“循证医学=meta分析/系统评价=发文章”，这应该算是被心魔所俘获的表现。Meta分析/系统评价并不能助你拿下国科金，也不能帮你提升学术影响力，其替代不了基础研究、临床一次研究的重要意义。正确的对待meta分析/系统评价，将其作为医学学习过程中的一种方法学习、一种科研阅历一直是众多学者所倡导的态度。
说了这么多，定位好meta分析/系统评价的地位后，如果你还想做这方面的研究探索的话，您可以一试。
目前meta分析的种类方向繁多，从基因相关型、危险因素型到临床疗效型、经济学评价型，从经典的meta分析到累积meta分析到比较实用的网状meta分析，每种都有其特色，但又不失meta分析的精髓。虽然网络上有很多讲述meta分析的帖子，特别是DXY循证医学版块，meta分析的基本构成、框架、内容基本一致，制作流程大致相同。但是笔者在这里总结一下个人学习制作meta分析中的一些心得体会，和众多有共同兴趣的朋友交流，互相提高。
1.思路
万变不离其宗，有一个好的idea，不管是临床上还是非临床的，首先得确定你要做的内容，无非就是：C基因的变异（以SNP居多）与A疾病发生的关联性；B物质（蛋白、基因表达量等等）的多少与A疾病某一特性的相关性；Bvs.Cvs.Dvs.Evs.……治疗方案治疗A疾病的疗效分析、不良反应分析、预后分析等等，这些目的在借助meta分析这种统计学方法将其合并分析，得出一个比较接近人群总体真实参数的大样本统计量。Meta分析的本意是通过合并不同研究结果的研究以发现统计量或者感兴趣指标的统一性（和而相同）或者发现差异（和而不同）以探索导致差异的原因，结合研究的类型、质量来综合考虑得出明确的结论或者有指示性的结论或者不能得出结论。并不是所有的题目都适合写meta分析，读者要会审时度势，做有意义的事情：题目一定得是关联性或者疗效不明确有争议的话题，新近（2年内）有新的研究报道，目前没有相关的meta分析/系统评价发表。如果题目选不好，做出来的结果可能会是一边倒的情况，您既没有得到与以前不同的结果，也没有发现新的有价值的线索，这样的meta分析/系统评价实用性很差。具体的执行过程应该按照您自己的protocol一步一步进行。
2.注册
对于临床研究而言，注册研究扮演很重要的角色，meta分析也是如此：一方面可以告知其他学者你们课题组正在进行这个方向的研究，不要做重复劳动；另一方面，严格按照protocol执行会更客观、减少系统性偏倚。所以笔者建议，在开题之前，最好能注册您的研究，途径有两个：1.与课题对应的Cochrane协作组联系注册事项；2.通过PROSPERO系统注册，相比而言后者的注册较为简单也较为便捷，如果您有好的想法建议注册Cochrane系统评价。如果您未能及时注册也别担心，做高质量的分析，用客观的数据、用事实说话也能被同行认可。但是注册是大趋势，早晚会被各层学会组织所要求。
3.检索
检索是考验meta团队的一项大工程，目前主要以数据库检索为主，有时候在收录不全的情况下辅助以手工查找。总的一句话：没有最正确的检索式，只有最合适的检索结果。比较常用的共用数据库有以下几个PubMed、EMBASE、CochraneLibrary以及一些中文所需要的CNKI、VIP、万方、CBM，还要适时地有针对性地查找专业数据库，不能放过一个盲区。比较实用的检索方式为“主题词+自由词”，查主题词主要是为了提高检索的准确率，查自由词主要是为了提高检索结果的查全率。PubMed和CochraneLibrary采用的是Mesh词表，EMBASE采用的是Emtree词表，略有差异，但是执行的功能是相同的，查好主题词后与众多自由词合并进一步去检索。需要说的是目前国内教育网以及各大学IP均没有EMBASE的使用权限，读者可以借用国外大学的VPN，或者从万能的TB网购使用账号。
4.获取全文
首推俄罗斯黑客创始的Sci-hub.org网站，学校图书馆VPN功能，DXY文献求助，百链云图书馆，以及发邮件向作者索要等等都可以作为获取全文的便捷方法，基本不花钱轻松获取绝大部分全文，约90%以上的文献都可以用这些方法得到full-text，甚至还可以得到articleinpress。还有一些需要花钱的方法：土豪可以直接从数据库花钱购买（价钱不等），小资可以万能的TB，也可以去学校图书馆寻求网络资源传递功能（几块钱RMB）。
5.偏倚风险评估
偏倚风险评估，即所谓的研究质量评价，这是meta分析的重头戏，高质量的meta分析不一定是建立在高质量的一次研究的基础上，但一定是建立在客观且正确地评估一次研究的基础上的，这才是meta分析结论的精髓。现在好多人都是重森林图、重数据而忽略了内在真实性，基于设计不严谨的研究无论数据处理的多么干脆老练，森林图做的再漂亮也不能说是合格的meta分析/系统评价。这一步最好由团队分工合作，多人评价，较为真实的评估偏倚风险。
6.数据处理及对应软件选择
对于感兴趣数据的提取也是需要团队协作，以防数据提取错误。在提取过程中，有些亚组的资料需要合并数据，有些总体的数据需要拆分提取，视情况而定。提取到的数据应集中整理好放在表格里，最后按照不同的数据类型导入软件分析。
数据分析软件较多：RevMan，STATA，R，Meta-analyst等等，各种软件都有各自特点。RevMan界面友好，点击鼠标，输入数据即可，绘图方便较为美观，但是缺乏较高级的统计方法，例如不能进行Beggers和Eggers检验，也不能进行meta回归分析，适合初学者使用；STATA统计功能强大，其中的meta分析模块几乎包含了常用的统计方法，但是正版软件太贵，盗版软件图像编辑部分功能缺失，STATA也可以手动输入命令并执行；R软件是meta分析全才，其有一套完整的数据处理、计算和绘图的系统，大多数经典的统计方法和最新的技术都可以在R软件里实现。
在确定某一指标的效应量之后，按照对应的数据输入模式将数据导入对应的软件，通过鼠标点击或者程序输入来完成统计工作。不同的资料统计方法也不相同，常用的有以下几种方法：分类资料的效应量合并计算在固定效应模型下，采用M-H法和Peto法计算，Peto法用了倒方差的思想，但Peto法主要用于小概率事件的计算，且只能计算OR。连续型变量资料在不存在明显异质性的情况下，使用固定效应模型，合并效应量的计算采用倒方差法。D-L法是直接对效应量通过权重Wi进行校正，它可用于计算各类变量资料的合并效应量。它是对存在明显异质性的资料合并效应量的一种处理方法，它通过增大小样本资料的权重、减小大样本资料的权重，来减少偏倚。
常规的，选择好效应量，确定好效应模型和统计方法是数据处理的前提，我们一般要做的包括合并效应量的计算、敏感性分析、异质性分析、亚组分析，不能确定混杂因素来源时还要进行meta回归分析，以及做相应的发表偏倚检测，必要时绘制相应的图形。图形以及数据的展现对于论文的书写极具意义，因此有人说森林图是meta分析的灵魂，笔者不赞同这种说法，其考虑有二：一是森林图只是一方面，证据评估被轻视这是明显地重数据轻质量的表现；二是单个的静态森林图不能完整展现对某一项指标的完全分析，包括敏感性分析、异质性分析、以及发表偏倚分析等，森林图是随着分析的深入而在调整的，不能以静态的森林图来当做论文行文的灵魂。STATA功能较全面，以上的常见分析均可以完成。
7.结果的解读
关于meta分析结果的解读主要考虑两方面：内在真实性和外在真实性，内在真实性与反映的是合并分析结果的真实可信性；外在真实性反映的是研究结果是否有推广价值，能否应用到同类的人群。
8.写作与发表
Meta分析的写作点主要参考PRISMA清单，按照清单上的每一条内容，逐步完善。
9.其中的一些注意问题：
（1）DRADE系统
GRADE是目前国际上广泛采用的证据质量和推荐强度分级系统，GRADE系统将证据质量分为高、中、低、极低四级。GRADE能够为卫生领域的系统评价汇总证据，并呈现其结果及形成推荐意见的步骤，提供一种透明的结构化方法和一整套指导流程，可以预测的是GRADE分级系统必定会成为循证医学证据等级发展的主要方向和趋势。因此，在完成一篇meta分析主要内容之后，最好能真实客观地在结果后附带GRADE分级情况。有些读者可能担心该系统将证据质量分级后影响审稿人对meta分析真实性的评判，致使中稿率降低，其实大可不必担心，只要选择的课题准确合适、执行过程透明、结论可靠，那么就是“真金”，何须怕火炼。
（2）Meta分析统计理念、方法的更新和延伸
在经典的meta分析基础上，出现了累积meta分析、网络meta分析等理念。由于较高的实用性，网络meta分析已成为比较主流的方向，笔者目前正在学习网络meta分析，以后有机会再分享相关经验。
以上是笔者个人的经验，仅供参考，有共同兴趣的可以联系QQ（beephoe）。
作者为西安交大医学部研究生，医院
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