直肠癌术后吻合口漏的早期诊断和预防研究进

作者：姚宏伟,许峰铭,安勇博,张忠涛

文章来源：中华胃肠外科杂志,,24(6)

摘要

吻合口漏是直肠前切除术后常见且严重的并发症，尽管吻合器械及外科手术技术不断进步，但吻合口漏发生率并无显著下降。随着更多关于吻合口漏早期诊断的研究发表，吻合口漏的危险因素如发热、首次排粪时间、腹部CT、C-反应蛋白（CRP）水平、降钙素原（PCT）水平、基质金属蛋白酶-9、其他细胞因子和生物标志物（IL-6、TNF-α、乳酸、pH值、尿新蝶呤/肌酐比率）等为外科医生评估吻合口漏发生风险提供了参考，增加了吻合口漏早期诊断的可能。尽管如此，预防吻合口漏的发生仍然是最终目标。

对于吻合口漏的预防，术中吲哚菁绿（ICG）荧光显影技术为医生评估吻合口灌注提供了一种简单且安全的客观手段；转流性造口的应用可能降低吻合口漏发生率；越来越多的证据表明，经肛管引流可以减少直肠癌术后吻合口漏发生率。但是对于不同类型的引流管是否均可以明确降低吻合口漏发生率，还需要更多的循证医学证据。此外，对于经肛引流管留置时间，放置的位置尚未形成统一意见。目前对于吻合口漏的研究仍未采用统一的定义，相关研究之间的异质性大，仍然期待更多高质量、多中心、大型前瞻性及随机对照研究来明确直肠癌吻合口漏的早期诊断和预防措施。

吻合口漏是直肠癌前切除术后常见的严重并发症，其发生率为2.4%~27.0%，病死率高达18%。吻合口漏可能会导致再次手术，延迟出院和化疗时间，增加并发症发生率、病死率，导致局部复发的风险。即便能够及时诊断和治疗，吻合口漏也同样可能会影响患者出院后的生活质量。近年来，吻合器械及外科手术技术不断进步，但直肠癌低位前切除术后的吻合口漏发生率较既往并无显著下降。我国直肠癌目前仍以中低位为主，随着腹会阴联合切除手术率下降，越来越多的直肠癌手术患者接受保肛手术，吻合口安全问题仍需高度重视。许多研究集中于分析术前危险因素，如年龄、性别、新辅助治疗、急诊手术和肿瘤到肛缘的距离等，以期评估直肠癌术后吻合口漏发生的风险。然而，在临床实践中，吻合口漏诊断延迟仍然常见。因此，本文主要就吻合口漏的早期诊断及预防措施研究进展进行讨论。

一、吻合口漏早期诊断的方法

1．发热和术后首次排粪时间：

Fukada等回顾性分析腹腔镜直肠癌前切除（未行转流性造口）术后吻合口漏的影响因素，结果表明：发热-术后第3天（≥38℃，OR：30.97，95%CI：4.68~.22，P=0.）和术后首次排粪时间（术后3d内，OR：5.82，95%CI：1.34~31.30，P=0.）是直肠癌前切除术后吻合口漏的独立早期预测因素。由于回顾性研究的固有缺陷以及该研究样本量有限，因此，更可靠的结论还需要进行进一步多中心随机对照研究来证实吻合口漏术后早期预测因素。

2．C-反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）与降钙素原（procalcitonin，PCT）水平检测：

Yeung等荟萃分析了23项研究、近例患者术后连续7d的CRP水平，结果发现，发生吻合口漏的患者术后第1~7天的血清CRP水平显著升高。鉴于CRP临界值水平的敏感性和特异性（%），作者建议在术后4~7d使用CRP临界值水平来预测吻合口漏的发生。然而Singh等认为，CRP的临床价值为阴性预测指标，术后3~5d低水平CRP可以帮助预测不太可能发生吻合口漏的患者。意大利结直肠吻合口漏研究组开展的前瞻性多中心研究表明，CRP水平对于术后吻合口漏有良好的阳性和阴性预测价值，其联合PCT改善了吻合口漏诊断的预测价值。

Giaccaglia等研究发现，PCT和CRP在术后第3、第5天均显示出对吻合口漏具有良好的阴性预测价值，在术后第5天联合检测PCT和CRP可以显著提高吻合口漏的诊断率。Cousin等的荟萃分析纳入11项研究、共例患者资料，结果表明，在术后第5天检测PCT有助于早期诊断结直肠术后腹腔内感染，包括吻合口漏。从目前的证据来看，CRP及PCT作为吻合口漏的阴性预测指标敏感性更高。对于术后患者，推荐监测CRP及PCT变化情况以评估发生吻合口漏风险，并且把住院期间CRP及PCT水平纳入出院标准。

3．腹部CT检查：

在临床实践中，结直肠外科手术后最常使用腹部CT扫描来诊断或排除吻合口漏。与水溶性对比剂灌肠和X线平片相比，CT扫描更为灵敏，能够检测出其他并发症，例如出血、穿孔或脓肿。但是，有研究表明，CT假阴性结果可能会延迟再次干预。因此，对于CT检查结果的正确认识，在吻合口漏的临床诊断中尤为重要。

Kornmann等对CT平扫的价值进行系统性回顾，仅包括8项研究、次腹部CT扫描资料，结果显示，CT扫描诊断吻合口漏的总体敏感性为0.68（95%CI：0.59~0.75），敏感性相对较低，这可能是因为纳入研究均为小样本回顾性研究。Marres等的一项回顾性分析数据显示，结直肠手术后吻合口漏的CT扫描准确率达到84%，敏感度为72%；作者认为在可疑吻合口漏中，CT诊断的假阴性延迟了再干预时机，导致病死率上升和住院时间延长。Holl等重点分析术后第4天CRP12.5mg/dl的患者，在没有任何其他临床体征的情况下，仅在CRP升高的指导下决定在术后第4~6天进行CT扫描，以评估CRP升高的诊断价值；结果表明，当术后第4天的CRP升高至12.5mg/dl以上时，进行腹盆腔CT检查是有效的，这使得一半以上无症状患者早期诊断出吻合口漏。

Doeksen等研究表明，尽管影像学检查结果阴性，但行二次开腹手术的结直肠癌患者吻合口漏的发生率为52%；提示如果CT阴性结果不符合症状、体征及其他辅助检查结果，则需结合其他参考因素。这意味着对于每例患者而言，临床判断仍然是最重要的，不应依赖于一种特定的临床或其他诊断因素。与吻合口漏风险增加相关的几种临床因素，包括下腹痛、发热、心动过速、少尿、CRP升高、白细胞增多、肾功能不全和腹腔积液等，这些因素的组合可能会增加吻合口漏早期诊断的概率。

4．肠道菌群与基质金属蛋白酶-9（MMP-9）：

在过去的几十年中，基础和临床科学证据表明，肠道菌群可能在感染事件和外科伤口愈合中起着潜在重要作用，肠道微生物被认为是肠道愈合过程中新兴的潜在影响因素。吻合口漏形成的潜在因素是细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）的降解，组织损伤后即会引起细胞外胶原的降解，以便用健康的组织代替受损的组织，胶原降解可能是由肠道共生菌群所引发。

Shogan等研究发现，吻合口损伤与组织相关微生物群的变化显著相关，其肠球菌和大肠杆菌/志贺氏菌的相对丰度分别增加了倍和倍。另一项研究也报道了粪肠球菌具有降解胶原蛋白和支持基质金属蛋白酶-9（matrixmetalloproteinases9，MMP-9）激活的能力。Edomskis等系统性回顾了MMP-9与吻合口漏之间的关系，结果显示，7项研究中有5项研究发现，吻合口漏或感染性并发症与术后不同时刻MMP-9水平升高之间存在关联。Cini等的研究则发现，吻合口漏患者腹腔引流液中MMP-9的水平高于未发生吻合口漏者。Sparreboom等开展的国际性多中心前瞻性队列研究表明，同时检测血清CRP和引流液MMP-9可能有益于直肠癌前切除术后的吻合口漏的早期诊断；这些生物标记物的组合可以预测术后第3天吻合口漏发生的风险，比中位诊断时间（6d）提前了3d。

目前的文献表明，MMP-9活性与结直肠吻合口漏之间存在一定的关系，但是目前的证据并不一致。应进一步采用标准化方法，开展高质量的前瞻性研究，分析MMP-9作为早期检测、预防及治疗吻合口漏的临床生物标志物的价值。

5．细胞因子与生物标志物：

Sua等的系统性回顾研究表明，吻合口漏患者术后1~4d腹腔引流液中的IL-6和TNF-α水平显著升高，被诊断为吻合口漏的中位时间为术后第6天。Sparreboom等荟萃分析显示，在术后第1、2和3天，吻合口漏患者的腹腔IL-6水平明显高于无吻合口漏的患者（P0.05）；在术后第3、4和5天（P0.05），吻合口漏的腹腔TNF-α水平也明显高于无吻合口漏患者（P0.05）；两组间全身细胞因子水平差异无统计学意义。术后腹腔IL-6和TNF-α水平的升高与吻合口漏显著相关，这可能有助于吻合口漏的早期发现。

在局部缺血的生物标志物中，乳酸和pH值已成为进一步研究的方向。测量腹腔引流液中乳酸是一种快速、简便和廉价的选择，但是腹腔引流液中乳酸和pH的稳定性亟待解决。Dusek等研究发现，术后发生与未发生吻合口漏的患者尿液新喋呤/肌酐比率（P=0.）和腹腔引流液中新喋呤水平（P=0.）的差异具有统计学意义，这些结果可能为吻合口漏早期诊断以及早期干预提供依据。

综上，目前越来越多的方法为直肠癌术后吻合口漏的早期诊断提供了可能，应综合参考患者的临床症状、体征、实验室检查及影像学检查，尽早评估发生吻合口漏的风险。