周彩存教授埃克替尼成为全球首
年6月3日，贝达药业宣布，盐酸埃克替尼作为Ⅱ～ⅢA期表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）术后辅助治疗的新适应证上市申请获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，埃克替尼成为全球首个获批辅助治疗适应证的第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。EVIDENCE作为NSCLC领域第一个术后辅助靶向治疗注册临床研究，为埃克替尼辅助治疗适应证的获批提供了高级别的循证医学证据。特邀EVIDENCE试验主要研究者、同济大医院周彩存教授，介绍该研究设计思路/历程、研究结果对我国肺癌临床实践的影响，以及NSCLC术后辅助治疗领域的未来研究方向。
周彩存博士、主任医师、教授、博士生导师同济大医院
中国临床肿瘤学会执行委员
中国医促会胸部肿瘤分会主任委员
国际肺癌研究学会董事会委员（IASLCBOD）
中国临床肿瘤学会非小细胞专委会主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
上海市抗癌协会副理事长
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤分会常委
上海市医师协会肿瘤分会副会长
上海市医学会肿瘤分会副主任委员
同济大学医学院肿瘤研究所所长
上海市领军人才
聚焦EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗，EVIDENCE应运而生
EVIDENCE是一项将埃克替尼和标准辅助化疗进行头对头比较，用于Ⅱ～ⅢA期伴EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗的多中心、随机、开放标签Ⅲ期研究[1]。该项目于年12月获得临床试验批件，由周彩存教授和广州医院何建行教授共同牵头开展。年6月入组首例患者，年8月完成例患者入组，年6月完成数据库锁定。
EVIDENCE研究设计[1]
对于EVIDENCE研究设计的初衷及研究亮点，周彩存教授介绍到：“肺癌早期患者，尤其是Ⅱ～ⅢA期肺癌患者，手术后疾病常会复发，约有50%患者生存时间5年。临床医生尝试了很多种方法，如辅助化疗，但5年生存率只改善了5%，效果非常有限。近年来随着治疗靶点的不断发现与药物试验结果逐个公布，术后靶向治疗逐渐走入临床视野。EGFR敏感突变晚期NSCLC患者应首选靶向药物而不是化疗，目前可使用的靶向药物有埃克替尼、厄洛替尼与其他第二代、第三代EGFRTKI药物。埃克替尼进行了大量临床研究，一线应用时对比化疗使患者获得显著生存延长，对脑转移患者也有不错的疗效。另外埃克替尼的安全性也是安全可控的，结合这两点，我们就想到早期肺癌患者使用埃克替尼或许也能获得更长的无病生存期（DFS），这就是EVIDENCE研究的设计初衷。EVIDENCE研究的最大亮点就是入组患者均为Ⅱ～ⅢA期EGFR敏感突变术后患者，这是术后复发几率较高的患者群体。另外值得注意的是，本研究是针对中国人群进行的多中心注册临床研究，因此，本研究的成功对中国肺癌患者而言是非常重要的，因为这是源于中国人群的数据，试验结果完全适用于国人体质，理应指导中国肺癌患者的临床实践与辅助治疗。”
EVIDENCE提供国人数据，埃克替尼实现DFS翻倍
在年1月底召开的年世界肺癌大会上，周彩存教授口头报告了EVIDENCE研究结果，研究达到无病生存期（DFS）的主要终点，埃克替尼相比化疗显著延长DFS，疾病复发风险降低64%，两组患者中位DFS分别为47.0个月和22.1个月（HR=0.36，95%CI：0.24～0.55，P＜0.），3年DFS率分别为63.9%和32.5%。
EVIDENCE主要研究终点：DFS
周彩存教授表示：“EVIDENCE研究证明，对Ⅱ～ⅢA期EGFR敏感突变术后患者，埃克替尼辅助靶向治疗会给患者带来巨大临床收益。DFS增加一倍之多，辅助化疗组的中位DFS为22.1个月，而埃克替尼组可以达到47.0个月，将近4年。中位DFS达到4年也就意味着大量患者可以活过5年，这基本达到临床治愈，完全达到了主要研究终点。另外我们也做了各组的亚组分析，结果表明不论是何种亚组，埃克替尼疗效均超越辅助化疗组。因此EVIDENCE研究证明，只要是具有EGFR敏感突变的Ⅱ～ⅢA期患者，首选治疗模式不是辅助化疗，而是辅助靶向治疗。靶向药物应选用埃克替尼，不仅因为它疗效优越，更因为这是完完全全属于我们中国人的数据。EVIDENCE研究取得成功，源于所有中国胸外科、肿瘤内科、呼吸科专家的大协作，没有大家共同的努力，EVIDENCE临床试验就不能取得这样的成功结果。”
第一代EGFRTKI辅助治疗之争，埃克替尼掌握先机
针对EGFR敏感突变早期NSCLC，近年来在辅助靶向治疗领域捷报频传，CTONG（ADJUVANT）、EVAN、ADAURA、EVIDENCE均取得阳性结果，奠定了靶向治疗在EGFR突变NSCLC术后辅助治疗中的地位，而在上述研究中，EVIDENCE是NSCLC领域第一个术后辅助靶向治疗注册临床研究！
对于辅助靶向治疗的现状及临床治疗决策，周彩存教授表示：“把EVIDENCE研究数据与CTONG研究和刚刚在ASCO大会公布的日本IMPACT研究数据进行对比，埃克替尼辅助治疗在DFS和其他临床获益方面均优于吉非替尼。CTONG研究使用吉非替尼做为辅助治疗，相比辅助化疗，取得了DFS阳性结果。但是日本IMPACT研究中，吉非替尼辅助治疗相比化疗并没有取得阳性结果，达到DFS的主要终点。也就是说吉非替尼在这个患者群体中的疗效存在争议。而EVIDENCE研究结果始终保持稳定，国内其他小中心做了很多探索性的Ⅱ期临床研究，研究结果表明埃克替尼辅助治疗的结果与EVIDENCE结果相似。所以这些研究总的表明：埃克替尼在现阶段应用于EGFR敏感突变NSCLC患者的辅助靶向治疗，数据非常充分，安全可耐受，应该成为常规临床实践标准。”
辅助靶向治疗“1+3”or“3+X”？从长生存角度应当首选“1+3”
尽管目前多项辅助靶向治疗研究均取得阳性结果，但截至目前，国家药品监督管理局仅批准了埃克替尼和奥希替尼辅助治疗的适应证。未来在EGFR敏感突变NSCLC的辅助治疗上，同样也将上演“1+3”、“3+X”之争？EGFRTKI辅助治疗又该如何“量体裁衣”？
对于上述问题，周彩存教授认为：“对于EGFR敏感突变Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者，我们首选的辅助治疗模式仍然是第一代EGFRTKI，尤其是埃克替尼，因为它的获益非常显著。EVIDENCE研究数据成熟度也优于ADAURA研究，EVIDENCE研究开展得比较早并且还进行了足够时间的随访，得到了高质量数据。非常显然地，EVIDENCE是一个能够指导中国EGFR敏感突变NSCLC临床实践的证据最充分的研究，所以虽然ADAURA研究数据看起来尚可，但研究的OS却没有观察到差异，而且使用第三代EGFRTKI药物奥希替尼进行辅助靶向治疗必须要考虑患者耐药后的后续治疗，避免陷入无药可用只能转回化疗的境地。而即使埃克替尼辅助治疗失败，临床上至少有60~70%的患者有机会使用第三代EGFRTKI药物。所以我认为对于辅助治疗，临床上更要强调的是“1+3”的治疗模式，要从长期生存的角度出发。另外，研究观察到埃克替尼在辅助治疗中表现出良好的安全性，皮疹也并不是主要问题。所以在这种情况下，尤其是作为临床研究的研究者，我现在还强烈推荐首先使用埃克替尼，治疗失败后再检测TM等突变来进行后线用药规划。”
国内创新型药企一定要让好的产品更好地服务于中国患者
埃克替尼是贝达药业历时近十年自主研发、完全拥有自主知识产权的国家1.1类创新药，也是中国第一个自主创新的小分子靶向抗癌新药。自上市以来，埃克替尼已有近10年的临床应用，开展了大量的临床研究，积累了丰富的循证医学证据。
国内创新药企和创新药物正处于快速发展阶段，对此周彩存教授表示：“国内肺癌患者量非常大，临床医学资源非常多，我国药企研发水准也逐渐与国际接轨，现在我国拥有很多优秀的药物结构，然而临床试验成功关键就在于所有的临床医生能不能团结在一起，相当于要共同向着一个战胜肺癌的目标不断努力。我们要以最快的速度、用最好的临床研究设计，来解决临床最重要的问题——生存。作为中国的肿瘤学者，作为国内领头的创新药企贝达药业，临床与药企结合的唯一目的一定是要把中国的产品更好地服务于中国患者。埃克替尼将来能不能出现第二春、第三春，最重要的就是在临床上让患者延长生存。总之一句话，路在自己脚下，不在外企脚下。我们国家药企的产品就应该更加努力，寻求新的探索方向，这是我们的职责。同样也需要贝达药业的创新、研发精神，共同努力才能做得更加好，让国内患者得到更好的治疗方法。”
参考文献1.ZhouCC,HeJX,SuCX,etal.IcotinibversuschemotherapyasadjuvanttreatmentforstageⅡ～ⅢAEGFR-mutantNSCLC(EVIDENCE):arandomized,openlabel,phase3study[J].WCLC,abstractFP14.11.
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