循证医学的真真假假
假作真时真亦假，无为有处有还无
——太虚幻境新冠期间，听到一句话让我陷入了思考。“目前没有循证医学证据可以证明戴口罩可以减少感染新冠的机会”。这句话听起来是如此符合科学、顺应民意、理直气壮，以至于听到的美国人几乎都得接受这个结论——与此同时听到这句话的中国人有三种态度，一些人开始怀疑自己的美国梦，另一些认为自己虽然不打算摘口罩，但坚决捍卫美国人不戴口罩的自由，第三种则轻轻地“呵呵”了两声，继续打开淘宝和叮当买菜……事实上多数人认为这是因为文化习惯和口罩短缺而采取的策略。所谓的口罩无用论让许多国人脑袋上亮起了问号钟院士张教授说要带口罩，可是国外权威说不用戴，该信谁的呢？我私下也解释了许多遍，毕竟造谣一张嘴，辟谣的都想放弃了。口罩的用处就是用5mm的厚度来得到额外的1米社交距离，这就是一匹三国杀的+1马。后来的事情大家都知道了，欧美一边说中国医用口罩不合格，一边向中国购买了数以十亿计的口罩，医护可用不了这么多，再然后不戴口罩就进不了欧美超市了。过去20年里有许多文献报道了口罩可以预防其他各种类型的呼吸道传染病，对于新冠却来不及有证据——这是一条白马非马似的“严谨”阐述。年4月30日吉利德公司的瑞德昔韦3项有关结果的公布。文章和新闻外面到处都是，我就不重复了。用我的话，结果暂时可以概括为，这个药并不能有效降低（重症）死亡率，超过5天的长期用药并没有好处，用药者可以早出院3天左右。一言以蔽之，它的治疗效果不比连花清瘟更好（应该是个可以上市的药，但谈不上希望不希望），它的药物不良反应不比连花清瘟更低。我不用吹或黑瑞德西韦和连花清瘟，理由很简单，我根本不需要用到它俩，所以我可以保持客观中立。而迫切需要一个有效药的地方是否一样可以客观就很难说了——瑞德西韦在美国的双盲研究的主要研究终点在过程中有修改，把实验主要研究终点从死亡改成了缩短住院时间。而且此前的新闻里可以看到FDA有多迫切，想火速批准这个药。而我似乎从某篇文献还看到瑞德昔韦对小鼠生殖能力有影响，剂量越大影响越大。什么，你说你看懂我这是推荐你多喝热水？那你至少每天加个蛋，又不是没有这条件。图：2月21日出的研究，4月16号改了主要研究终点，4月30号提前揭盲发布结果。
医药学上确实有效药和特效药的概念，但临床上的特效药比大家的想象要少很多。就拿我熟悉的肿瘤药来说，一个药来做临床试验，主要研究终点是生存时间，这个药把一群患者的生存时间从中位数3个月变成4.5个月，延长了50%，p0.01，那统计学上差异就很显著，只要不良反应尚可，交给FDA通过是问题不大的。但如果别人咨询我，我可以说这个药有大用吗？只看50%，那变化挺大，可这延长的1.5个月只是中位数，用不用都可能只活3个月。如果这个药还很贵，又不能改善患者生活质量，那就像花了万美金请尼古拉斯凯奇拍个了片，丰满的他发挥很正常，票房却很骨感……感染性疾病真正的特效药并不需要很复杂的统计学手段来证明，就像青霉素之于二战战地的伤口金葡菌感染，这种效果的程度就连没学过医的人也能辨别。此前已经有武汉和纽约的医生带来一线消息，认为瑞德昔韦在内没有任何一种药物效果好到包打天下。临床试验的对于药品上市前的贡献，更集中反应在控制药物不良反应上。最好的证明就是，全部4期临床试验的第1期是由少量健康志愿者参与的，用来得到看药物安全剂量。再举个例子，版美国高血压临床实践指南，调整了高血压病的诊断标准，沿用数十年的/90mmHg标准下调为/80mmHg。而版的欧洲标准并没有对/90mmHg这个界定进行调整。可见即便同样是发达国家，根据同时期的最新循证医学证据，也并不会得到同样的结论。影响最大的一定是经济因素：用药造能否节约国家整体开支。而影响证据产生的因素则为是否有效的新方法，以及是否有更多的企业推动着“多用药”模式的研究。由企业支持的大型临床研究报道，无论是发表书面论著或者在国际大会演讲，都会成为医学界的优质广告。换了一种方式，让对统计学不求甚解的医生们心中有了这个产品，这比派帅哥美女销售去一线可高效多了。大型制药公司可能会以多种方式影响临床试验，包括资助试验、设计试验和筛选结果。外媒年曾报道《新英格兰医学杂志》发表的73篇新药研究报告中，一家制药公司资助了60篇，50篇报告的作者包含制药公司雇员，37名隶属大学的研究发起者接受了制药公司的资助。约翰·霍普金斯大学的一份报告提示，年至年，制药公司资助的临床试验数量逐年增加，而由国家卫生研究院（NIH）资助的临床试验数量则有所减少。年，制药公司支付了项试验费用，而NIH资助了项。有人面谈了25多位主要研究者（Fisher,J.A.Kalbaugh,C.A.，），作为主要研究者，他们的年收入约30万美金。多数主要研究者认为自己更像商人而不是研究者，他们会选择雇人来完成最后的书面工作。有综述提出（Al-BadriyehD，）资金来源对于研究结果可能重大影响：制药公司资助的研究结果阳性率，明显优于其他研究经费资助的研究结果。如下图。图：文献数量与研究结果示意图。四种图案从上到下分别是：未公告，非盈利，药企，药企非盈利，三组从左到右分别为：研究药物优于对照组、等于对照组，差于对照组。
毕竟阴性结果没有商业价值，谁会去推广？试想谁愿意花钱请一个汇报过很多阴性结果的研究者去做研究呢？研究者可以是书呆子，可是资本却不傻。考克兰合作组织（CochraneCollaboration）是一家非盈利组织，年在BMJ发表了它对“时髦”的抗流感药物达菲的安全性和有效性的研究结果。通过分析70多个临床试验和超过页未发表的数据，发现其中许多是阴性或不确定的试验结果。研究发现，这种药物对预防流感或缩短流感症状的持续时间几乎没有任何益处（在治疗轻症流感方面，奥司他韦可以将成人流感症状缩短16.8小时，由7天减少为6.3天听起来像不像瑞德昔韦的早出院3天，并不能改善死亡率）。它也有可能产生危及生命的不良事件，包括与药物相关的自杀。而FDA和欧洲药物协会（EMA）都没有在试验中记录任何与达菲有关的自杀事件。基于后续的几个研究，年，WHO将达菲由基本药物名单中的“核心药品”调整为“补充性用药”，并声明如无后续证据支持，可能从名单中删除。现实就是，循证医学成了制药企业、国家的武器。从法国发完没几天就撤稿的羟氯喹随机对照临床研究，到“人民的希望”虽然在一线的口碑一般，却让吉列德的股票逆着大调整的趋势高涨，到媒体“适时”报道的神奇效果，到WHO的秒删中国研究效果不佳的公告，从不让带口罩，到必须戴口罩。所谓的证据是否有价值是次要，它最先服从于更高级别的选择，是嘴上功夫的问题。作为一个医生，如果你不明白循证的重要性，那连执业资格都会打上问号；而如果你不明白循证的局限性，以为数字就是结果，那你真的应该少看点书和医学论文，多走走路看看这个世界。循证医学对于临床医生来说，主要是随机对照临床试验（RCT）、META分析和循证指南。指南来自于前两者。Meta分析的热度早已转凉，它是一种为了弥补RCT数据量的不足而，所以只是一种求同存异的权宜之计——用国际标准进行的筛选和分析可能并不足以去除垃圾。过去许多Meta分析忽略了不同研究的基线特征的差异，产生的结论并不符合实践。有研究认为不同研究间的异质性检验本身就不可靠，许多写Meta的文章有描述，我就不展开了。至于循证医学核心的RCT，现在逐渐在被真实世界研究取代，其原因多种多样，包括随机化分组在大概率上不能达到数据平衡，同一条件的RCT通常只做一次，不能通过多次验证达到平均；通常只对了解含义的属性做分层处理，而实际上我们所知甚少；受试者入选条件多且严格，实际上临床上看不到长得一脸教科书模样的病人，临床试验结果机械化外推只会造成惨痛教训；平均疗效无法反应单个患者的实际情况。年有研究分析了既往高引用的RCT，也就是那些被用来制定指南的临床试验，其中大部分的治疗组和对照组人群分布就不均匀，就是说这些指南针的针就是歪的。本来应该保护人民的循证医学，没有起到它应有的作用，一方面是因为疫情本身是一个公共卫生问题，是快速传染病与经济文化的多重博弈，并非单纯医学问题，另一方面则是循证医学遭到了利用、误读和夸大。好的循证医学只有一种：把最佳外部证据通过医生的临床经验，以一种患者能够接受的方式进行实践。而眼下，真假难辨。再多说几句中医的事情。被诟病的中医药有时候有个很不好的现象，低端产业链上的有些药不辨中医之“证”，而用上了简单的一般“症”状，追求销量，造成了“十全大补，包治百病”的假象。虽然年人见人爱的板蓝根冲剂这次没有像SARS期间那样一包难求，可双黄莲蓉月饼后来销量却有提升，背后的因果，只能无奈摇头。其实我期待中医药能有更大的发展空间，除了能够明确哪些药物毒副作用严重、哪些疗法毫无根据应该永远禁止之外，也是一种无罪推断：中医药并没有原罪。那些真的有效的药，应该可以在新世纪里得到更大范围的使用。我问中医的朋友，为什么没人站出来走向国际呢？答：优秀的老中医年内的门诊都已经抢完，看不完的病人，无瑕开展新研究；医院校基本都是二本院校，人才凋零。或许不久后的将来，不止是外国人教你打麻将，而是外国人教你用针灸，用中药。爷爷不会说英语不是他的错，孙子也可以用英语说出自己有一个爷爷，而不是等到有人发现了爷爷的遗产，写了一份遗产捐赠书，孙子才痛心不已。我和同学聊天，他说，我们这样教育层次的人，无论爱国与否，心中多少会以美国作为现代社会的标杆。而在这场疫情中，这种对于标杆的印象，即便没有被撕碎，也落得一地鸡毛。生产力的提升已经让上海这样的城市站在了巨人的肩膀上，而现实中的纽约却与别人口中的美国梦中相去甚远。没有X战警逆转未来，也没有钢铁侠回到过去，用嘴炮是解决不了疫情的。是留给中国人活着思考的一年，丢掉幻想，准备斗争。诸华光
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