专家荐文姚晨教授循证医学揭示中成
自21世纪以来，循证医学对临床药物研究的影响正逐步增大。医院医学统计室主任，北京大学临床研究所副所长姚晨教授针对循证医学在尿毒清临床药效研究中的应用做了深入解读。《肾脏时讯》有幸对姚晨教授做了独家深度专访，现将采访精华予以呈现，以飨读者。
姚晨教授姚晨教授医院医学统计室主任
北京大学临床研究所副所长
姚晨教授是国内较早参与规范我国临床试验数据管理与统计分析的知名生物统计学专家，曾参与了国家食品监督管理局(SFDA)有关新药临床研究技术指导原则和相应法规的制定和修改工作，作为SFDA外部审评专家，参加了许多国家新药和医疗器械的技术审评工作。以及“临床试验质量管理规范（GCP）”培训授课工作。
姚晨教授在国内较早参与数据安全监察委员会（DMC）工作，具有多项丰富承办、组织和担任DMC主席和委员的经验，其DMC经验涵盖化药、疫苗、中药等多学科领域。
1.肾脏病领域的发展，同样依赖循证医学的进步《肾病时讯》：循证现在已经成为医学跨专业领域的工作模式，不管是循证医疗还是循证诊断等等，都是以研究和取得的科学依据为基础的。在您看来循证研究试验对于当前的医药行业，尤其是在肾脏病领域方面具有哪些指导意义？姚晨教授：循证医学的英文名字是Evidence-BasedMedicine。实际上是证据医学，是做医学决策时的依据。而这些证据，源于医疗实践。部分证据由临床实践中获得，另一些证据是根据已有的证据，提出研究假设来验证，最后获得可指导临床实践的证据。无论是从医疗决策、诊断和治疗的各方面，都要依据一个规范和已有的可靠证据。目前对于疾病的诊断有明确的标准，治疗方面有公布的指南。而这些标准和指南都依据已有的临床确认的证据来制订。肾脏病领域中，一个特点是患者数量大，其次是治疗药物多。相比起西药已有比较明确的证据的前提下，在中药领域，虽然是有很多的治疗方法，但缺乏可靠的经过科学论证的证据。所以在这方面开展循证医学证据的探索是为将来中药在肾脏病治疗中应用提供指南。2.中成药的临床药效评价可参考西药评价方式《肾病时讯》：您能详细地说一下中成药在临床应用中怎么样才能获得严谨而科学的证据？中成药的循证之路、现代化怎么才能跟上时代的步伐？姚晨教授：中药和中成药是两个不同的概念。中药是按照中医理论获得，在一定辩证施治基础上组合的一个药剂，其证据多数源于中医实践的经验。所以大部分为经验方。但是中成药实则为经验方的药提炼成一个可普遍应用的，不需明确依赖患者辩证情况下的用药。此时中成药的治疗效果应该与西药一样进行对比。中药治疗是按照辨证施治理论的，它可能会存在加减。而中成药实为单一处方，只是在应用的时候根据中医辩证，判定适用人群。在治疗过程中，它基本上是一成不变的。所以它的证据的获得可以采取评价西药的方法完成。由于中药治疗起效较慢，存在目标人群的限制，从而在疾病的治疗中造成相对应的局限性。此外，中药的效果是通过辩证施治的方式，调理人体机体内环境而起效。所以其作用时间可能很长，此类研究需要长期观察随访以了解其远期效果。目前单纯用中药治疗，实际操作性难度大，多数患者须在西药的基础上再加载的一种中药。因此，中药的循证研究存在很多困难，尤其是效应评价方面。因此，在研究设计方法上就应该要充分考虑这些因素。《肾病时讯》：您刚才说了这么多能跟我们举几个您曾经参加过哪些印象比较深刻的循证的案例，尤其是中成药方面的？
姚晨教授：在中成药方面的研究项目中，我印象最深的是目前已经完成的尿毒清循证医学研究。这次研究是由我国肾脏病学知名专家、中国工程院院士陈香美院士牵头的，以医院为组长研究单位，总共22家医疗机构共同参与，这22家医疗机构中也不乏国内知名的西医单位。本次研究完全严格按照随机双盲，安慰剂对照的研究设计来评价，其研究结果显示试验药与安慰剂之间在主要有效性指标上具有统计学差异。更可喜的是，从其研究结果我们得出了尿毒清可以延缓慢性肾脏病进展的结论。相信这也是本次循证研究在慢性肾脏病领域最具有意义的地方。另一个参加过的中成药研究项目是以岭药业完成的一项中药用于治疗心衰的研究。这两个中成药研究均充分显示出中药治疗组优于安慰剂，可以作为评价中成药有效性的很好案例。
3.目前中成药的循证研究困难重重
《肾病时讯》：据我所知您尿毒清的循证研究也是刚刚结题。作为一个中成药，您觉得在循证研究试验设计方面有哪些需要着重考虑的因素？在历时3年的循证研究期间您遇到了哪些困难，又是怎样来克服？
姚晨教授：作为一个中成药，在循证研究试验设计方面，我觉得需要着重考虑的因素有：①中成药研究最大的问题是其治疗不可能单纯使用中成药，在联合治疗的情况下必须充分考虑已有药物的治疗效果。在目前已经形成共识的一些治疗方案中，中药的研究通常情况下要采用加载研究设计。即在现有的治疗的基础上加载中成药。这种研究设计可能就需要安慰剂做对照。由于安慰剂做对照是能够体现出已有治疗效果和联合用药之后中药的效应大小，所以这种效应通常可能会较小。因此要得以区别，需要的样本量会比较大。
②由于中成药的特殊性，可能在治疗的过程中需要时间长期服用，然后观察效果；另外，要充分体现出治疗效果，其临床评价指标也是非常重要的。最好选择客观的，可体现出长期治疗效果的效应指标。因此，需要研究的随访时间长，周期长。
③患者管理方面也会存在一些问题，这都为研究过程带来不便。而慢性病的治疗是很多种的，这种合并治疗不可能是单一的。所以，在患者资料的收集和数据整理中，存在很大的挑战。在临床试验的数据管理中会消耗大量的时间和精力，统计分析也会存在挑战，因为研究设计是大多是在现有西药治疗基础上加载中药，要有足够的样本量来保证检验效能，在研究过程中增加样本量的同时也造成了临床试验周期的延长。
4.试验设计的严谨程度直接关系最终结果是否客观真实《肾病时讯》：能不能简单地介绍一下这种多中心，随机双盲，安慰剂对照的试验设计的实现步骤。这么做有哪些方面的意义？姚晨教授：刚刚我所提到的尿毒清循证研究就属于多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。这个试验从统计的观点，或者是从循证医学的角度，是确证试验的一个最佳研究设计方案。①随机当前，CKD患者所受的影响因素较多、治疗周期长，加上试验过程中有很多的不确定性，这些已知或未知的影响因素都可能影响观察疗效指标。故，只有通过randomize随机化的方法，才可使得上述影响因素在入组基线时两组间均衡。均衡后再比较中成药用药组和安慰剂组之间的区别，才更具有指导性和严谨性。而我们尿毒清循证研究实现随机化的方式，是采用了分层区组随机化的方法，为确保用药组和对照组的病例数相等，按中心进行分层，借助了SAS9.2软件产生例受试者所接受处理（试验药和对照药）的随机安排，即列出流水号-对应的治疗分配。②双盲和安慰剂对照本次试验设计很大的一个特点就是安慰剂，中药的安慰剂的做法本身就是一个很大的挑战，而且要做到双盲，这就要求安慰剂在气味和外观上都要基本保持一致。由于此次研究所选用的是颗粒，那么本身就增加了实际制作的难度。同时，由于患者可能在家庭环境服用药物，所以目前中药安慰剂都建议用十分之一的剂量，以解决安慰剂制备的问题。此外，安慰剂在伦理审查中也面临很大挑战。部分伦理委员会认为给病人用安慰剂等于不治疗。首先，这种观点是错误的，因为这种研究通常是在已有治疗基础上的加载用药。在药物的有效性确认之前，对于患者而言，不管是给予安慰剂或试验药，在风险和获益上存在不确定性的。在统计观点中，同样认为试验用药与安慰剂一致。其次，从安全的角度出发，药物都有一定的副作用。而安慰剂通常是低剂量或者已知成分的物质，在安全性方面毋庸置疑。通常在这种解释的情况下能够接受。在安慰剂的治疗过程中，实际上涉及到随机分组的问题。如果没有安慰剂对照，随机分组会存在很大的困难。患者自身感受认为治疗存在差异性，会造成患者依从性差。此外，关于安慰剂患者的风险的控制，通常在临床试验的过程中要求，患者可随时退出试验。医生也会根据患者情况，在需要的时候，改变治疗或破盲，给患者进行保障。在有安慰剂保障的前提下，患者在分组之后并不清楚其在具体的哪一组，这样可保障未来的影响因素达到均衡以后，更好体现出药物效应，特别是中药。因此，这种随机双盲安慰剂对照试验在中药的临床研究中应用得越来越广泛。③多中心本次尿毒清的循证研究参与的医疗机构总共有22家，以医院为组长研究单位，在严格监查制度的前提下，由多学科协助和多中心合作，最终完成整个循证研究。5.尿毒清颗粒的循证医学研究评价《肾病时讯》：您刚才原理方面解释得非常清楚。我想知道从试验的严谨性和科学性方面，您对尿毒清颗粒的这次试验有什么样的评价？姚晨教授：个人认为试验本身的设计是很严谨的。
首先，本次研究是由我国肾脏病学知名专家、中国工程院院士陈香美院士牵头的，以医院为组长研究单位，总共有22家医疗机构共同参与；陈香美院士在科学领域中有着良好口碑，本身我们之间也有过很多的合作。其次，数据管理与统计分析是由我带领的北大临床研究所团队完成的，这两个方面至少保证临床和统计具有良好的科学性和严谨性。在研究设计初始，我们两个团队通过多次交流以保证方案的合理性。
在研究过程中，确实经历了很多困难，如周期长、数据归一整理的不统一性等也对数据管理带来很大麻烦。由于此次研究采用纸质病例报告表，所以数据录入和清理消耗了大量的人力和时间。此外，患者本身的合并治疗较多，涉及到数据录入后的检查和反馈。在这个方面，康臣公司也安排专人与医生交流以明确疑问回答。
本次试验在数据揭盲前召开了盲态审核会，在这个会议中，我们会根据数据管理发现的主要问题进行讨论并一一解决。相当部分的问题在盲态审核时，进行了多次交流，将问题逐步解决，在明确原因后加以整理和归纳。
关于本研究的分析人群，通常情况下将统计分析人群分为三个人群。即两个方面三个人群，一是评价有效性方面，一定包括全分析数据集及符合方案集。所谓全分析数据集在于患者随机化分配后，不白癜风医院哪家治疗比较好北京有哪些白癜风专科医院
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