分享来看CRA如何图解文献临床试验

之前一段时间看了一篇文献，名为，发表在《中国循证医学杂志》上，作者为中国中医科学院中医临床基础医学研究所的刘雅莉老师。文中主要从临床研究方法的角度对整个临床试验的发展作出了详细的梳理，看完后很涨姿势，但无奈都是文字，因此初衷是想把枯燥的文字转换成更生动形象的画面向更多的临床试验从业者展示整个临床试验是如何一步一步发展起来的，旨在进一步加深我们对临床试验的理解，也希望能进一步增加我们对临床试验的兴趣和热爱吧！

年，中国古代开展的朴素的对照试验——人参的对照试验。宋代《本草图经》中记载了鉴别人参的方法，原文如下：“相传欲试上党人参者，当使二人同走，一与人参含之，一不与，度走三五里许，其不含人参者，必大喘，含者气息自如者，其人参乃真也。”选择两人做对照，一人口含人参，另一人不含人参，步行三、五里路，不含人参者大喘，口含人参者呼吸自如，从而判断后者为口服上党人参产生的作用。这一个含人参奔跑的故事记载被认为是中国古代开展的朴素的对照试验。

年，第一个临床对照试验——柑橘和柠檬治疗坏血病。在18世纪，坏血病是困扰英国海军的主要健康问题。当时用于治疗坏血病的方法有多种，但人们并不确定哪种方法是有效的？为了验证坏血病有效的治疗方法，海军医生Lind召集、遴选了12名患有坏血病并具有相似的症状的船员，安置在船上同一位置，基本饮食相同，使得患者身处的环境具有可比性。每2名船员为1组，共分为6组，但6个组予以不同的补充品互为对照：醋、稀释的硫酸、苹果酒、海水、肉豆蔻、大蒜、辣根的混合物，两个橘子和一个柠檬。最终结果是吃了两个橘子和一个柠檬的2名船员症状逐渐好转、康复。此后，英国海军部下令所有船只都供应柠檬汁，到18世纪末，这种致命的疾病便从英国皇家海军中消失了。JamesLind设计的试验比较了当时用于治疗坏血病的6种方法，得出了柑橘和柠檬（因为柑橘和柠檬含有大量维生素C）治疗坏血病有效的结论。这项研究被视为第一个临床对照试验，这一成果最后被撰写为论文于年发表，JamesLind也被认为是临床对照试验历史发展的先驱者之一。

年，第一个单盲临床试验——动物磁疗试验。德国医生安东·梅斯梅尔（FranzAntonMesmer）提出了一种催眠术或者称为动物磁疗的方法，宣称可以治疗各种各样的疾病。为验证动物磁疗的疗效，由BenjaminFranklin牵头的委员会调查动物磁疗是否有效。委员会做测试时要求接受动物磁疗的受试者蒙住眼睛，试验过程中告诉患者他们是否正在接受动物磁疗，但可能被告诉是否接受磁疗的信息与事实相反。受试者只有当被告知他们正在接受治疗时才会感觉到“动物磁力”，并非真正实施“动物磁疗”的效果，应是心理暗示在起作用。本试验通过科学的方法否定了动物磁疗的治疗作用。在试验过程中，被试者并不知道自己是否接受了真正的“动物磁疗”，用蒙面的方法实现了对受试对象采用的“盲法”，本试验也被认为是第一个单盲临床试验。

年，第一例具备雏形的病例对照研究——BroadStreet水井与霍乱暴发。年英国伦敦市区暴发霍乱，在JohnSnow起初调查发现霍乱发生与当地宽街水井污染有关后的第二年，一位名叫Whitehead的当地官员对霍乱暴发细节信息展开进一步调查。Whitehead询问收集事发当年8月30日至9月8日期间饮用宽街水井水的居民信息，包括向有霍乱死亡病例的家属询问死者生活习惯，询问霍乱传染病的生存者以及名未发生疾病的当地居民是否引用了宽街井水。Whitehead发现，饮用井水和不饮用井水居民的霍乱发生比例为4∶1（80∶20），而在未发病人群中此比例则大约为1∶4.9（57∶），饮用污染的宽街井水的比值比OR=19.6（P0.），提示饮用宽街水井的水大大增加了人群的发病危险[5]。Whitehead的研究具备了病例对照研究设计的基本要素，设立了病例组和对照组，回顾调查既往可能的危险因素暴露史，并对两组的暴露比例进行比较等，在病因学研究方面是一大进步。

年，第一个半随机临床对照试验——血清治疗白喉试验。19世纪末有关血清治疗白喉疗效的证据是有争议的。为试图验证血清疗法治疗白喉的临床疗效，年仅28岁的Fibiger设计了一项“更为严谨”的临床对照试验。Fibiger收集年5月13日至年5月13日期间丹麦哥本哈根（Blegdamshospitalet）医院收治的白喉患者（检查出白喉杆菌），根据病人入院的日期将之分配为两组（隔日交替），一组在标准治疗基础上接受每天两次皮下注射白喉血清，另一组仅接受标准治疗。所有病人都使用硝酸银或沥青油的方案擦洗喉咙，主要结局指标是病死率，其他的指标还有体温、蛋白尿等。试验结果提示血清治疗白喉可降低白喉的病死率。隔天交替的方式是早期采用的随机分组方法之一，简单易行；但当前已被更为严谨的随机分配方法所替代。本试验被认为是第一个尝试随机分配的临床对照试验。

年，第一个考虑混杂因素的病例对照研究——糙皮病影响因素研究。Goldberger于年发表糙皮病研究，比较糙皮病患者和非糙皮病患者的饮食结构，试图分析糙皮病与哪些因素有关。研究者选择了糙皮病高发的春末开展研究，时限为两周，对南卡罗莱纳的7个村庄居民逐户排查，经过严格的临床诊断标准收集、确诊所有糙皮病患者。该研究结果提示，糙皮病发病与家庭的新鲜肉和奶制品摄入不足有关。Goldberger的研究是首次考虑了混杂因素（家庭经济收入）的病例对照研究，研究设计

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