第11届国际腹膜癌大会聚焦争议与共识

年9月9日~11日，第十一届腹膜表面肿瘤国际会议（11thInternationalWorkshoponPeritonealSurfaceMalignancy）及腹膜表面肿瘤国际协作组联盟（PeritonealSurfaceOncologyGroupInternational，PSOGI）双年会在法国巴黎召开（以下简称国际腹膜癌大会），近名来自世界各地的专家代表参加了本届国际盛会。笔者作为PSOGI执行委员会常委、第十二届国际腹膜癌大会的承办者，带领学科骨干参加了此次盛会，现就会议焦点问题综述如下。

第十一届国际腹膜癌大会盛况：千人会场，座无虚席。

焦点1Prodige7临床研究的争议与共识

结直肠癌腹膜转移癌治疗的一个巨大争议问题，是如何分析和解读法国为期十年的Prodige7研究。

Prodige7临床研究流程图

Prodige7研究纳入例结直肠癌腹膜转移患者，例患者接受了CRS+HIPEC治疗，HIPEC方案包括开放性和闭合性两种，同时静脉给予亚叶酸20mg/m2、氟尿嘧啶mg/m2。开放式HIPEC采用奥沙利铂mg/m2灌注30分钟，闭合式HIPEC采用mg/m2灌注30分钟。例患者仅接受CRS而未接受HIPEC。中位随访64个月后，CRS+HIPEC组中位总生存期为41.7个月，中位无复发生存期为13.1个月；而单纯CRS组中位总生存期为41.2个月，中位无复发生存期为11.1个月，两组总生存期、无复发生存期均无统计学差异。CRS+HIPEC组60天内不良事件发生率为24.1%，显著高于单纯CRS组的13.5%；两组围手术期死亡率无显著差异。亚组分析显示11≤PCI＜15的患者，中位OS分别为CRS+HIPEC组41.6个月，单纯CRS组32.7个月，两组有统计学差异（P=0.）。Prodige7研究发现，奥沙利铂HIPEC方案不能改善结直肠癌腹膜转移患者的OS和RFS，反而会增加术后并发症。

自从今年六月美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）年会发布了Prodige7临床研究结果后，世界各地的肿瘤专家对此反应强烈，解读亦众说纷纭。本届大会上，Prodige7临床试验的首席研究者（PrincipalInvestigator，PI）再次详细汇报了该研究，PSOGI特别组织专家对此进行深入分析，激烈辩论，争议点主要包括以下几个方面。

PSOGI专家组对Prodige7临床研究进行了热烈讨论、积极思考并深刻反省。

第一，参加单位多，时间跨度大，难以保证研究质量的均质化。本研究历时10年，共有来自法国的19个中心参加，至少有7个中心入组病例不足10例。第二，本研究采用的HIPEC方案是法国高剂量奥沙利铂（mg/m2或mg/m2）短时间（30分钟）灌注方案。众所周知，奥沙利铂方案导致更多的出血，而输血对腹膜转移患者生存和复发有明确不利影响！部分学者指出，采用丝裂霉素C方案可能对于低PCI患者更有效，建议进一步开展III期临床试验验证。第三，本研究中单纯CRS组有16例后来接受了HIPEC，占本组病例数12.1%（16/），属于严重方案违背，必将会使最终结果产生重大偏倚，即扩大单纯CRS组的疗效，而稀释CRS+HIPEC组的疗效。第四，两组患者基线数据不均衡。CRS+HIPEC组中位PCI为10，PCI15的比例更高。法国人群研究数据表明，PCI评分每增加1分，5年生存率将下降5个百分点，因此PCI分布不均衡严重影响生存分析准确性。第五，纳入标准问题不严谨。腹腔局部复发、淋巴结复发不等同于腹膜转移，本研究未予区分。第六，本研究所取得的OS，优于Verwaal研究及任何美国临床试验结果。考虑本研究纳入患者包含少量无腹膜转移患者且均接受了6个月系统化疗，是否纳入患者疾病负荷较轻导致了OS显著延长暂无法明确。第七，本研究仅纳入接受了6周期系统化疗患者，这种高度选择可能使部分可从HIPEC获益的患者无法入组，因此该组患者并不能代表所有结直肠癌腹膜转移患者，不足以证明HIPEC对结直肠癌腹膜转移无效。

基于上述分析，各国专家明确表示，该研究结果不能全面否定CRS+HIPEC对结直肠癌腹膜癌的治疗作用，也不会影响结直肠癌腹膜转移临床实践中继续采用CRS+HIPEC综合治疗策略。PSOGI专家组一致认为，不能根据一项临床试验结果简单评判CRS+HIPEC在结直肠癌腹膜转移中的地位，必须设计和实施更加严谨的临床试验，回答该研究所遗留的问题。

值得特别注意的是，Prodige7研究通过完全CRS使结直肠癌腹膜转移患者获得迄今为止的最大生存受益（中位OS41.7个月），再次证明了“以手术为主的整合治疗”这一肿瘤治疗学宗旨。按腹膜表面肿瘤手术原则实现完全肿瘤细胞减灭，并在此基础上谨慎整合系统化疗、腹腔热灌注化疗及靶向治疗的协同作用，是结直肠癌腹膜转移治疗的正确之路。

焦点二OVHIPEC临床研究的争议与共识

近30年来全球卵巢癌生存率趋于稳定，年龄标化5年生存率停滞在30-50%，亟需发展新的治疗策略，进一步改善卵巢癌患者长期生存率。近年来，CRS+HIPEC治疗晚期/复发卵巢癌取得了较好的临床疗效。目前，多数研究均为非随机研究，纳入患者异质性大，干预措施变异大，并发症发生率差异大（11%~78%不等），尽管多数研究均表明可延长生存期，但证据质量级别不高，一直争议不断。年，希腊Spiliotis教授报道了第一项CRS+HIPEC治疗复发性卵巢癌的III期随机对照研究，证实CRS+HIPEC可延长复发性卵巢癌生存期。

年初，荷兰研究组的OVHIPEC研究结果发表于《新英格兰医学杂志》（NEngJMed），引起肿瘤学界轰动。本届PSOGI大会上，OVHIPEC研究主持人、荷兰vanDriel教授详细报告了OVHIPEC研究过程及结果，并一一回应各方质疑。

OVHIPEC研究纳入例初治III期（FIGO分期）上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，其中例接受CRS+HIPEC治疗，例接受单纯CRS治疗，所有患者术前、术后各接受3周期紫杉醇联合卡铂系统化疗。中位随访4.7年后，例患者发生复发或死亡。CRS+HIPEC组中位RFS为14.2个月，中位OS为45.7个月，显著优于单纯CRS组的10.7个月（P=0.）和33.9个月（P=0.02）。CRS+HIPEC组5年生存率较单纯CRS组提高10%。两组3~4级不良事件发生率无显著差异（P=0.76）。

OVHIPEC研究流程图

与会专家就OVHIPEC研究广泛讨论，争议点主要包括以下几个方面。

第一，纳入患者基线数据不均衡：单纯CRS包含15例非高级别浆液性癌，而CRS+HIPEC组包含9例此类患者，另有专家指出应评估两组患者BRCA状态；第二，手术质量偏倚：CRS+HIPEC组患者手术时长延长分钟，住院时间延长2天，预防性造口率增加29%。考虑本研究在手术时随机化，而非CRS完成后再随机，因此，上述差异可能是随机化时机选择不当而产生的主观偏倚；第三，单纯CRS组中位PFS仅11个月，中位OS仅33.9个月，均低于本研究设计假说，比既往同类研究数据差一倍，可能是因为本研究中有部分IV期患者，而该研究却未明确说明如何排除IV期患者；第四，CRS+HIPEC组对比单纯CRS组，PFS只延长了3.5个月，OS却延长了11.8个月，这种差异难以解释，研究者应详细阐述患者复发后所接受的治疗。

CRS+HIPEC在上皮性卵巢癌中的作用仍有待进一步阐明，目前仅有的两项随机对照研究分别针对初治和复发卵巢癌，尽管争议不绝，亦未获得妇科肿瘤学界的广泛认可，但这些研究已经确立了CRS+HIPEC在上皮性卵巢癌中的治疗地位！必须设计和实施更加严谨的临床试验以明确争议，形成共识。目前vanDriel教授已启动OVHIPEC2III期随机对照临床研究，拟研究初始CRS联合或不联合HIPEC对初治卵巢癌的治疗作用，希望能通过该研究回应上述争议问题。

焦点三开放式HIPEC对比闭合式HIPEC

关于开放式HIPEC和闭合式HIPEC的优缺点之争由来已久，争辩双方各执己见，各有依据，但多限于合理推论，很少有直观证据。本届会议上，意大利LottiM汇报的研究结果，令人耳目一新，发人深省。

该研究标题为：早期腹腔粘连：我们仍然能认为它不影响闭合式腹腔热灌注化疗吗（Earlyintra-abdominaladhesions:canwestillpretendtheywon’tspoilourclosed-abdominalHIPEC?）？这项探索性研究共纳入28例患者，完成CRS后关闭腹腔行HIPEC治疗，为直观了解热灌注化疗液体在腹腔内分布，研究者在灌注液中加入亚甲蓝染料，若腹腔均匀蓝染，则说明灌注液均匀分布，否则为不均匀分布。在为期90分钟的闭合式腹腔热灌注化疗中，研究者每15-20分钟用腹腔镜观察一次。结果发现，第一次腹腔镜探查时就有18例（64.0%）出现腹腔内粘连，14例（50.0%）表现为肠管和腹壁之间粘连，9例（32.1%）粘连程度累及两个以上腹腔区域，6例（21.4%）出现肠袢粘连形成闭合死腔。按摩腹部或转换体位均不能松解或分离这些粘连，只能靠腹腔镜分离钳才能分开这些粘连。在第一次腹腔镜分离粘连后，第二次腹腔镜探查时又发现7例（25.5%）粘连。自此以后的各次探查中均未发现粘连。

在以往进行的染色研究中也发现：第一、闭合式HIPEC染色分布差异较大，强染色区域包括膈肌、膀胱、道格拉斯窝；弱染色区域包括胆囊、肝脏、胃前壁、结肠；染色不均匀区域包括小肠，部分节段染色，部分节段无染色；无染色区域包括胃后壁、肾前腹膜、腹中线壁层腹膜。第二、开放式HIPEC染色分布差异较小，强染色区域包括膈肌、壁层腹膜、胆囊、膀胱、道格拉斯窝、结肠；明显染色区域包括小肠、肝脏、胃。

研究者在讨论中指出，至少有一半以上的患者，在完成肿瘤细胞减灭术关闭腹腔后，早期即可以形成腹腔内多区域粘连，而这种粘连用现有的间接方法如按摩腹部或转变体位等，均不能有效松解分离，必须用直接方法分离，才能保证热灌注化疗中药物和热量的均匀分布，最大程度发挥热疗和化疗的协同作用。CRS术后进行单纯闭合式HIPEC，不足以达到最佳治疗效果，我们应当高度

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