患者安全案例丨单唾液酸四己糖神经节苷脂钠

事件回顾：

患者女，51岁，维吾尔族，身高cm，体表面积1.66m，入院日期年11月14日，出院日期月11月17日，入某院肿瘤内科。主要诊断：降结肠中分化腺癌pT4N1M1IV期腹膜转移左半结肠切除+腹腔粘连松解术后1周期化疗后。其他诊断：子宫肌瘤。

年9月17日，该院行左半结肠切除术+腹腔粘连松解术；术后病理：中分化溃疡型腺癌，腹膜转移，病理分期“pT4N1M1IV期”；年10月4日至年10月6日于肿瘤内科行“奥沙利铂00mgivgttd1+卡培他滨1.5gbidpod1-14/q1d”方案化疗1周期。化疗期间一般状况可，无述特殊不适。

年11月14日，入院继续治疗，未见明显异常，欲行原方案继续化疗第周期。但由于奥沙利铂的外周神经毒性为剂量限制性毒性。因此，化疗前采用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠（GM1）作为预防外周神经毒性药物。年11月15日08:50开始静脉滴注单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液，给药剂量10mgivgtt，规格0mg/ml，批号6HC10。给药约10min后，患者出现恶心、呕吐、心慌、大汗等症状，体征为：脉搏：次/分，呼吸：0次/分，血压：/83mmHg。考虑单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液药物过敏反应，立即停止输注，并于09:00给予地塞米松10mgiv，苯海拉明0mgim。10分钟后患者心慌、恶心、呕吐症状未缓解，于09:10再次给予地塞米松10mgiv，苯海拉明0mgim，约半小时后患者恶心、呕吐减轻，浑身不适感明显缓解，并逐渐消失，生命体征稳定正常。

调查分析

1、不良反应关联性评价为很可能

（1）过敏反应发生在单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液给药后10min，时间相关（+）

（）患者出现的过敏反应为该药的已知不良反应（+）

（3）停药后，反应减弱，逐渐消失（+）

（4）尚未再次使用该药（+）

（5）该过敏反应不能以并用药作用、患者病情进展、其他治疗的影响来解释（-）

、药品说明书

（1）适应症。说明书法定适应证为“用于治疗血管性或外伤性中枢神经系统损伤帕金森氏病”；该院临床使用的主要适应症为“化疗前预防使用，以减轻外周神经毒性”，属于超说明书超适应症用药（年医院第一次药事会超说明书用药审批备案批准）。

（）说明书核心内容多次修改。该药物自年上市以来历经6次对核心内容（不良反应、使用禁忌、注意事项等）的修改，最后1次修改日期年11月10日，修改内容涉及不良反应、禁忌、注意事项、警示等4个方面，提示临床应根据患者具体情况慎重使用。

3、过敏反应原因分析

（1）药物本身。单唾液酸四己糖神经节苷脂是从猪脑中提取，生产工艺复杂，需经提取、水解、层析、

分离、洗脱、沉淀等程序，可能会残留其他神经节苷脂类化合物或有机溶剂等杂质，这些杂质有可能作为抗原参与体内变态反应，导致不良反应。

该院年共收到8例单唾液酸四己糖神经节苷脂钠过敏反应报告（见表1），其中4例批号为6FC10。

（）患者过敏体质。经询问，该患者无药物过敏史，排除过敏体质可能。

（3）再激发。该患者第1周期化疗期间使用本药无过敏反应发生，第周期用药出现过敏。考虑与再激发有关。

（4）给药剂量说明书用法用量。每日0～40mg，遵医嘱1次或分次肌注或缓慢静脉滴注。在病变急性期(尤急性创伤)：每日mg，静脉滴注；～3周后改为维持量，每日0～40mg，一般6周。对帕金森氏病，首剂量～0mg，静脉滴注；第日起每日00mg，皮下、肌注或静脉滴注，一般用至18周。皮下、肌注用药时，用注射用水溶解至10mg/ml；静脉滴注用药时，用0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液溶解并稀释。

文献查阅

（1）文献情况。检索PubMed、EMbase、Cochrane、中国生物医学文献(CBM)、中国知网(CNKI)、维普和万方数据库，时间从建库至年4月，收集GM1预防CIPN的随机对照研究。最终纳入9篇，其中1篇英文文献，其余均为中文文献。9个研究评分均为B级，共包括患者例，其中试验组39例，对照组例。GM1与空白组作对照的有7个研究，与其他预防用药作对照的有两个研究。

（）有效性。结果表明，单唾液酸四己糖神经节苷脂钠能有效减少肿瘤患者化疗相关性外周神经毒性（CIPN）的总发生率，较空白对照组减少了35%；在肿瘤控制率方面，两组差异无统计学意义。亚组分析表明，GM1能有效降低含奥沙利铂或紫杉醇或长春新碱方案CIPN的总发生率；GM1能有效降低含奥沙利铂或长春新碱方案严重CIPN的发生率，而在预防含紫杉醇方案严重CIPN发生方面没有优势。进一步比较了GM1与其他药物在预防CIPN方面的疗效，结果表明，GM1在预防奥沙利铂CIPN方面的疗效优于谷胱甘肽和呋喃硫胺，与钙镁合剂相当。

（3）给药剂量。9个随机对照研究中，8个采用0～40mgqdivgt。

（4）安全性。共有4个研究报道了不良反应发生情况，均未发现与GM1相关的不良反应。

改进措施

1、全院停止使用批号为“6BC10”批次产品；

、在医院OA系统提供“神经节苷脂说明书修改”的警示信息；

3、在内科通报连续发生该药过敏反应的情况，并进行合理用药的相关性分析；

4、应当根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析，选择适宜的患者使用。

给医务人员的建议：

1、再次提示该药为超说明书用药，根据最新版药品说明书的修改内容（警示、注意事项、不良反应

等），对肿瘤患者应更慎重选择使用；

、针对临床用药细节：给药剂量调整为0～40mg，减慢滴速；

3、针对再激发：密切观察，做好紧急救治；

4、针对药物本身：根据相关指南，为临床推荐替代药物。

给医院的建议：1、药品超说明书使用备案工作需细化，不应仅仅为超适应症备案，而应增加剂量、途径等更为具体的给

药方法、说明及相应循证依据；

、超说明书用药备案后，应定期跟踪临床使用情况，根据药物上市后说明书及相关警示级别的修改情

况，不断评估其临床使用的有效性及安全性，并定期反馈至药事会，针对药物本身所发生的情况进行再次评估。

案例点评

医院副主任医师刘红

国家食品药品监督管理总局（CFDA）（年第17号）于年11月8日对单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射剂说明书增加警示语，并对等进行修订。由于国内外药品上市后在监测中发现，使用该药可能会导致急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（又称吉兰-巴雷综合征）。提示患者在用药期间出现持物不能、四肢无力、弛缓性瘫痪等症状应立即就诊，并且在项下增加了吉兰-巴雷综合征患者。原说明书对不良反应的描述较为简单，修订后的对皮肤及其附件损害、过敏反应的严重程度进行了详细描述，如斑丘疹、红斑疹、急性荨麻疹、水疱疹等。除寒战、发热、心悸、血压降低外，补充了乏力、面色苍白、水肿甚至过敏性休克等；增加了呼吸系统、神经系统、胃肠系统、心血管系统损害，如呼吸困难、眩晕、腹泻、心动过速、紫绀、肝功能异常、局限性抽搐、局部麻木、精神障碍、吉兰-巴雷综合征等。

针对该药说明书新增加的一系列过敏反应症状，建议输液过程中尽量减慢滴速，注意对患者进行监护，出现上述症状应立即停药救治。该药说明书适应症为“用于治疗血管性或外伤性中枢神经系统损伤：帕金森氏病”。此案例为超说明书用药，且单次用量为10mg，对于非帕金森氏病，单次用量超过了正常用量。药物不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。从严格意义上讲，此案例应属于药品不良事件。希望临床医师能够仔细阅读说明书的修订内容，在进行风险/效益分析后选择用药。除了进行超说明书备案外，建议开展针对超说明书用药的循证医学研究，阐述其对肿瘤患者的有效性和安全性。促进安全合理用药。

中医院陈宝玲

本案例是关于单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液超说明书用药引发的患者用药不良事件。单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液说明书中明确指出，适应证是“用于治疗血管性或外伤性中枢神经系统损伤。”用法用量是“每日0～40mg，遵医嘱1次或分次肌注或缓慢静脉滴注。”本案例将该药物用于化疗前预防使用，以减轻外周神经毒性，使用剂量10mgivgttqd，属于超说明书中的“超适应症”和“超剂量”。

目前，我国尚无明确的法律法规来规范超说明书用药，这使超说明书用药的风险远远高于药品说明书内用药。因此，超说明书用药应重视以下几个方面：

1、医院应建立超说明书用药管理制度；

、超说明书用药应由医师提出申请，并提供充分可靠的循证医学证据、权威机构发布的指南

或多中心大样本随机对照实验研究结果；

3、医院药事管理委员会应充分论证和审核超说明书用药依据，明确超说明书用药

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