医学领域的新生事物真实世界证据

吴家睿：中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员

吴家睿摄于法国圣-保罗·旺斯.2

导读

“真实世界证据”是当前国际上提出的一个新概念，主要指从日常医疗实践过程的有关信息中提取的数据。真实世界证据目前已被美国政府确定为临床试验证据之外的补充证据，用于药品和医疗器械的审批决策。由于真实世界证据来自多种临床实践和个人健康管理方面的数据之整合，能够反映真实的临床实践情况，因此它还将有助于精确医学的进一步完善。

美国国会在年12月7日通过了《21世纪治疗法案》（21stCenturyCuresAct），并于25日在其官方网站上公布[1]。该法案的颁布对美国乃至世界的生物医药和健康医学领域的发展将产生深远的影响。该法案的一个主要目标是，加快药品和医疗器械的审批。为了实现“提速”目标，该法案专门制定了第条款，即在美国食品与药品管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）的基本法规《联邦食物、药品和化妆品法案》的第5章中增加一条修正条款：“利用真实世界证据”[1]。

“真实世界证据”的特点与用途

“真实世界证据”（RealWorldEvidence,RWE）目前还没有公认的定义。在《21世纪治疗法案》中，“真实世界证据”被明确定义为：“从随机对照试验（RandomizedClinicalTrials,RCT）以外的其它来源获取的关于用药方式、药物潜在获益或者安全性方面的数据”[1]。美国FDA官员随后在《新英格兰医学杂志》上发表了一篇题为《真实世界证据——它是什么以及它能告诉我们什么？》的文章，对“真实世界证据”的数据来源给出了具体的说明：“它是指来自典型临床试验以外的其它类型的医疗保健信息，包括电子健康档案、医疗保险理赔与账单、药品与疾病的登记单、以及从个人医疗器械与保健活动中收集来的数据”[2]。在英国医学科学院与英国医药产业界协会年联合发布的会议报告《真实世界证据》中，欧洲研究人员也给出了与美国人非常一致的观点：“真实世界证据被定为来自于传统随机对照试验以外与临床相关的数据。这种证据的来源丰富多样，如初级和次级保健数据、日常管理数据、患者登记单和社交媒体”[3]。

从上述文字来看，很容易将“真实世界证据”简单地理解为在没有随机化设计（Randomization）以及实验干预（Intervention）的条件下获得的研究证据。传统临床试验的核心是随机化对照试验设计，即将受试个体进行实验组和对照组的随机分配，以避免个体差异对试验的影响；然后对受试样本进行特定的实验干预以获取临床试验证据。但是，这种对真实世界证据的理解是不准确的。FDA专家认为，真实世界证据与临床试验证据的根本区别在于获取数据的场景不一样：前者源于实际医疗场地或家庭社区等真实场景，而后者则来自严格受控的科研场景[2]。为了避免对这个新概念的误读，FDA专家特别强调，“二者间的区别不应该建立在是否存在有计划的干预实验以及是否采用了随机化试验设计这两种情况之上”[2]。也就是说，真实世界证据仍然可以涉及到干预实验和随机化试验设计。

为了更深刻地认识真实世界证据与临床试验证据的差别，我们首先讨论一下获取真实世界证据的主要途径“真实世界研究”（RealWorldStudy,RWS）。虽然真实世界证据是一个刚刚提出的新概念，但是真实世界研究很早就已经出现并被广泛用于医疗领域。一种常见的观点是，真实世界研究是一种试验者没有对试验对象进行主动干预的观察型研究（Observationalstudy），“虽然真实世界研究有多种多样的形式，但真实世界研究必须有一个共同的特点，那就是——非干预性”[4]。按照这种“非干预性”观点，在真实世界研究中，试验样本和实验条件都不应该是人为选择和设定的。但是，对此也存在有不同的看法，如FDA专家就认为，这种干预性实验也可以用于真实世界研究，“在传统的临床试验中，随机化设计被作为基本工具，用来平衡不同试验组之间潜在的风险，以降低试验偏倚；这种工具在真实世界研究中同样有用、同样重要”[2]。FDA专家专门用两个案例来说明他们的观点：年美国病毒学家索尔克（J.Salk）主持实施的临床研究“索尔克脊髓灰质炎疫苗试验”（Salkfieldtrialofthepoliovaccine），以及年由“全国基于患者的临床试验研究网络”（NationalPatient-CenteredClinicalResearchNetwork）主导的“阿司匹林心血管获益研究”（Aspirinstudy,ADAPTABLE）,都属于采用随机化设计进行干预性试验的真实世界研究[2]。

不可否认，真实世界研究中有一大类型是属于观察型研究，例如，新药上市以后考察其治疗效果和安全性的IV期临床试验，或者针对人群的前瞻性调查研究等。观察型研究通常不对受试人群进行人为的实验干预，只是对在真实的临床实践中获得的结果做描述性分析，而不像临床试验那样对试验结果进行假设检验。“中国心血管代谢病系列研究”（CCMR）就是这样一个具有代表性的观察型研究。CCMR在年启动了中国2型糖尿病患者心血管疾病危险因素（血压、血脂、血糖；英文简称3B）的全国性观察型研究项目，计划从华北、华南、华东、华西、华中和东北6个区的家医院（医院、医院）中招募大约名2型糖尿病患者，旨在提供国内2型糖尿病患者的治疗现状、心血管疾病的风险因素、并发症的分布等临床实时实效数据。笔者注意到，尽管3B研究不采用随机性设计，但项目设计者还是考虑了样本的随机性问题，医院在招募时必须连续筛选到门诊就诊的患者，直至完成预定筛选的患者数量。这一策略一定程度地增加了在非随机条件下采样的随机性，减少了偏倚。需要强调的是，在真实世界研究中，干预性研究和观察性研究有时可以共存于同一个试验。例如，在真实世界研究案例“索尔克脊髓灰质炎疫苗试验”中，75万儿童被随机地分为疫苗试验组和安慰剂对照组，此外还另有1百万接受了疫苗试验的儿童作为非随机的“观察组”。

综上所述，我们可以这样理解：真实世界研究不能简单地视为仅仅只有非干预性研究一种类型，而是涉及到干预性研究和观察性研究两种类型；多数情况下是观察性研究，但在某些情况下是干预性研究；有时甚至是干预性和观察性的研究都同时存在于一个试验中。反之，经典临床试验只有单一的基于随机对照设计的干预性研究（图1）。

研究者通过真实世界研究获取的数据被称为“真实世界数据”（RealWorldData,RWD）。显然，真实世界数据不同于临床试验数据。按照美国FDA的定义，“真实世界数据（RWD）是指从传统临床试验以外其它来源获取的数据。这些来源包括，大规模简单临床试验、实际医疗中的临床试验、前瞻型观察性研究或注册型研究、回顾性数据库分析、病例报告、健康管理报告、电子健康档案......”[5]。可以看到，这些真实世界数据的来源与真实世界证据的来源是完全一致的。但是，不能把真实世界数据直接等同于真实世界证据。这二者间的关系FDA也界定地很清楚：“真实世界证据（RWE）是通过汇集和分析RWD内容而得到的”[5]。也就是说，首先是通过真实世界研究以获得真实世界数据，然后再通过对真实世界数据的分析来提炼出真实世界证据（图1）。

真实世界证据并非要去取代传统的临床试验证据在药物评审中的地位，而是提供一种新的补充证据。过去，传统临床试验和相关的试验证据被用于新药的研发和评审，真实世界研究则用于新药上市以后的有效性和安全性研究。而在《21世纪治疗法案》中，明确规定了真实世界证据在药物评审中的两个用途：（1）用来支持已获批的药物进行扩大其适应症的批准；（2）用来支持或满足已获批的临床试验的相关需求[1]。这条规定意味着美国FDA首次明确认可真实世界证据在药物评审中的作用。FDA在审批医疗器械方面也专门拟定了一个利用真实世界证据的指南，并明确规定：“如果从RWD所包含的临床数据中产生的高质量RWE，能够提供或支持对产品全生命周期进行管理所需要的信息分析，FDA将考虑采纳RWE来支持医疗器械的审批决策”[5]。显然，这些规定并没有要把真实世界证据定为评估药物和医疗器械的单一标准的意思，而是视为临床试验证据之外的补充证据。为了避免误读，FDA还特别说明，“该指南不能被解释为FDA改变了用来审批决策的证据标准”[5]。

传统临床试验通常是一种在可控环境下测量药物有效性和安全性的验证性研究（Explanatorytrials）,而真实世界研究则是一种在日常的临床实践场景下评价药物效益的实用性研究（Pragmatictrials）。前者的主要优点是，整个试验在严格控制的条件下进行，从而显著降低了试验结果的偏倚，其试验结果在其规定范围内较为可信（Highinternalvalidity）；而缺点则是，试验样本量偏小，试验环境通常与日常的临床环境相差较大，且需要花费大量经费专门用于试验。后者的主要优点是，试验样本量大，试验条件和环境源于日常的临床实践，其试验结果适用性较广（Highexternalvalidity），专门用于试验的费用不高；而缺点则是，试验条件不严格，试验设计比较简单，试验结果容易产生偏倚，可以说，从这两种类型的研究中获得的结果都将在未来的健康医疗领域发挥重要的、不可相互替代的作用（图1）。

“真实世界证据”概念的提出揭示了这样一个问题：在临床实践中产生的大量信息过去常常被人们忽略或轻视。因此，人们今后必须重视从临床实践中获取信息、利用信息。正如FDA所强调的那样，“我们鼓励医药器械的研究者、制造商、医生、医院和其他利益相关者要超过目前的常规做法，从日常的临床实践中获取更多的信息”[5]。

真实世界证据与精确医学

真实世界研究模式在几十年前就已经出现，但为什么今天人们突然开始强调起真实世界证据？这是因为今天的世界已经进入了一个全新的健康医学时代，正在迈向精确医学（PrecisionMedicine）。我们可以从生物医学大数据、系统生物学和个体化医学等三个方面来看真实世界证据是如何参与到精确医疗的发展进程。

可以看到，真实世界证据的关键特征是充分利用健康医学大数据，包括电子健康档案、医疗保险信息、药品与疾病的登记单、个人保健活动信息、前瞻型观察性研究或注册型研究、回顾性数据库分析、病例报告、健康管理报告，乃至社交媒体。这种大数据的特征是早期的真实世界研究不具有的。美国一家健康政策研究所在其关于真实世界证据的报告中用这样一句话作为开始：“从众多患者数据来源汇聚产生的真实世界证据将推动一个医疗保健改革的新时代到来”[6]。

真实世界证据的这个特征与当前倡导的精确医学非常吻合。美国政府不久前启动的“精确医学先导专项”（PrecisionMedicineInitiative,PMI）的主要任务就是，采集1百万美国志愿者的生物医学大数据，包括电子健康档案、健康保险信息、健康问卷调查表、可穿戴设备健康信息采集和生物学数据等5大类型[7]。与真实世界证据的







































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